AlphaGenome permite predecir con alta resolución cómo una variante genética puede alterar la actividad de los genes, incluso si se encuentra en regiones no codificantes del ADN.
25 años después de obtener el primer borrador del genoma humano la comunidad científica sigue haciendo frente a uno de los mayores desafíos de la biología y la genética: interpretar cómo funciona el genoma. Este reto incluye descifrar cómo las variaciones en la secuencia del genoma afectan a las células, los tejidos y, en última instancia, a la salud humana.
Durante las últimas décadas se han logrado avances notables en la secuenciación y anotación del genoma. Grandes iniciativas como ENCODE o GTEx, han generado una enorme cantidad de datos sobre la regulación génica en distintos tejidos y condiciones. Sin embargo, muchos aspectos de su regulación siguen sin resolverse, especialmente en relación con las regiones no codificantes, que representan la mayor parte del genoma humano. En este escenario, la inteligencia artificial se presenta como una herramienta con un gran potencial para transformar la forma en que se analiza e interpreta la información genómica.
Para avanzar en la comprensión del genoma humano los creadores de AlphaFold, la herramienta de predicción estructural por la que fueron galardonados con el Premio Nobel de Química en 2024, han presentado un nuevo modelo de inteligencia artificial: AlphaGenome. Esta herramienta ha sido desarrollada para predecir cómo las variantes genéticas afectan a múltiples aspectos de la regulación génica y explorar nuevas vías para entender el funcionamiento del genoma.
El modelo AlphaGenome ha sido diseñado para analizar secuencias de hasta un millón de pares de bases y generar predicciones a nivel de nucleótido. De esta forma es un recurso muy potente para estudiar la función del ADN, interpretar variantes y avanzar en el conocimiento de la biología molecular y la medicina genómica.
Cómo funciona AlphaGenome
AlphaGenome es un modelo de inteligencia artificial diseñado para leer largas secuencias de ADN y predecir cómo esa información se traduce en actividad biológica.
Como herramienta amplía y mejora el trabajo realizado con modelos previos como Enformer, al permitir predicciones más completas y precisas a partir de secuencias de ADN mucho más largas. Además, actúa como complemento de AlphaMissense, centrado en estimar el impacto de variantes en regiones codificantes. Mientras que AlphaMissense analiza el 2 % del genoma que produce proteínas, AlphaGenome aborda el 98 % restante, formado por regiones no codificantes que desempeñan un papel clave en la regulación génica y contienen numerosas variantes implicadas en enfermedades.
A nivel técnico AlphaGenome combina distintas técnicas que le permiten identificar patrones locales en la secuencia, obtener información entre regiones distantes del ADN y generar predicciones detalladas sobre aspectos clave de la regulación génica. Esto significa que el modelo no solo identifica dónde empiezan y terminan los genes, sino también cuánta cantidad de ARN se produce a partir de ellos, qué partes del ADN están accesibles en cada célula, cómo se unen ciertas proteínas reguladoras o cómo se eliminan y conectan fragmentos de ARN durante el splicing o procesado del ARN.
Una de las principales ventajas de AlphaGenome es que puede trabajar a gran escala y con precisión alta, algo que hasta ahora no era posible con modelos anteriores. Además, puede comparar una secuencia original con otra que contenga una variante genética concreta y predecir cómo cambia su comportamiento. Esto permite estimar, por ejemplo, si una mutación aumenta o reduce la expresión de un gen, o si altera el patrón de procesado del ARN. El modelo supera a otras herramientas en la mayoría de tareas para las que se ha evaluado, con un uso de recursos informáticos más eficiente.
Aplicaciones de AlphaGenome: del análisis funcional a la investigación en enfermedades
La capacidad de análisis del genoma de AlphaGenome lo convierte en una herramienta muy versátil para distintas áreas de la investigación biomédica. “Es un hito para el campo. Por primera vez, contamos con un modelo único que combina contexto a larga distancia, precisión a nivel de base y un rendimiento de primer nivel en un amplio conjunto de tareas genómicas”, ha destacado Caleb Laureau, investigador del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, que ha tenido acceso a la herramienta.
Uno de los principales usos de AlphaGenome es ayudar a identificar variantes genéticas relacionadas con enfermedades. Esto es especialmente relevante en el caso de las variantes situadas fuera de los genes, cuya función era hasta ahora más difícil de interpretar. AlphaGenome permite estimar su impacto de forma directa, evaluando si cambian la expresión, o afectan al procesado del ARN o a la accesibilidad del ADN.
El modelo también puede ser útil en biología sintética, ya que sus predicciones podrían guiar el diseño de secuencias artificiales de ADN que activen o silencien genes solo en determinados tejidos o células. Esta aplicación abre posibilidades muy interesantes para el desarrollo de terapias dirigidas o sistemas de control genético más precisos.
Los creadores de AlphaGenome ilustran su potencial con el estudio de una mutación específica de leucemia linfoblástica aguda de células T. Los investigadores utilizaron la herramienta para predecir que la mutación introducía un sitio de unión para la proteína MYB, lo que provoca la activación de un oncogén cercano. Estas predicciones coincidieron con observaciones previas en pacientes, lo que refuerza la utilidad de AlphaGenome para interpretar variantes genéticas que pueden influir en la aparición de patologías. Los resultados están detallados en el preprint que han elaborado desde DeepMind.
No es una herramienta para realizar predicciones clínicas a partir del genoma personal
AlphaGenome representa un avance significativo en el análisis del genoma. No obstante, como cualquier herramienta científica, presenta ciertas limitaciones. Una de las principales es su capacidad limitada para capturar con total precisión los efectos de regiones reguladoras muy alejadas entre sí —aquellas que se encuentran a más de 100.000 pares de bases de distancia—, un aspecto especialmente relevante en la regulación génica a gran escala. Además, aunque el modelo ha sido entrenado con datos de numerosos tipos celulares, todavía queda margen para mejorar su sensibilidad a los patrones específicos de cada tejido o condición biológica.
Otro aspecto importante que destacan sus creadores es que AlphaGenome no ha sido diseñada para realizar predicciones clínicas a partir del genoma completo de una persona. Tampoco para explicar por sí sola rasgos complejos, que dependen de múltiples factores genéticos, epigenéticos y ambientales. Su función principal es predecir consecuencias moleculares, no establecer diagnósticos. Esto es importante porque a nivel clínico, la figura del profesional genetista sigue siendo clave en este proceso.
AlphaGenome se encuentra ya disponible para su uso en investigación no comercial a través de una API de acceso previo. Aunque por el momento no está diseñado para aplicaciones clínicas directas, su publicación anticipada busca fomentar la colaboración con la comunidad científica y facilitar su integración en proyectos de investigación genómica. DeepMind prevé liberar el modelo completo en el futuro, permitiendo así su adaptación y entrenamiento con datos propios por parte de otros grupos de investigación.
Finalmente, AlphaGenome ofrece una base adaptable para futuros desarrollos. Su arquitectura permite incorporar nuevos datos, extenderse a otras especies o incluir propiedades adicionales, lo que lo convierte en una herramienta con un gran potencial a largo plazo. Es decir, con la colaboración de la comunidad científica, AlphaGenome podrá seguir mejorando.
Fuentes:
AlphaGenome: AI for better understanding the genome. https://deepmind.google/discover/blog/alphagenome-ai-for-better-understanding-the-genome/
Avsec Z, et al. AlphaGenome: advancing regulatory variant effect prediction with a unified DNA sequence model. https://storage.googleapis.com/deepmind-media/papers/alphagenome.pdf
