Lluís Montoliu, Centro Nacional de Biotecnología (CNB – CSIC)
Se cumplen tres años desde que el mundo descubrió que el investigador He Jiankui, desde Schenzen (China), había cruzado todas las líneas rojas al editar genéticamente con las herramientas CRISPR varios embriones humanos y transferirlos a varias mujeres para su gestación.
De ese irresponsable experimento nacieron dos niñas, gemelas, a las que conocimos como Lulu y Nana (nombres ficticios) y tiempo después supimos de la gestación de una tercera niña.
Se trató de un experimento irresponsable porque todavía no era seguro entonces (ni lo sigue siendo hoy en día, tres años después) garantizar la seguridad y eficacia de las herramientas CRISPR en embriones humanos.
De los experimentos similares en embriones de otras especies de mamífero (ratones) sabíamos ya que era posible obtener resultados inesperados, no siempre inocuos. Por ejemplo, la alteración de secuencias genómicas parecidas pero distintas a las planeadas y la generación de múltiples variantes alélicas tras el corte producido por la nucleasa Cas9 –lo que se conoce como mosaicismo genético–.
No hay países en los que la edición genética en la línea germinal esté directamente autorizada. Tampoco en China, y está explícitamente prohibida en todos los signatarios del Convenio de Asturias de 1997, como España, que en su artículo 13 recoge que no podemos modificar el genoma de la descendencia.
La exclusiva del siglo
El nacimiento de los primeros seres humanos con su genoma editado con herramientas CRISPR es una de las noticias del siglo. La publicación de estas noticias catapultó la publicación de una serie de vídeos del laboratorio del investigador He Jiankui, donde describía orgullosamente su hazaña, que consideraba un avance científico comparable a la fecundación in vitro.
Las fechas elegidas para esta noticia (finales de noviembre de 2018) no eran fruto del azar. Del 27 al 29 de noviembre estaba anunciada la segunda cumbre internacional sobre la edición genética en humanos, en Hong-Kong. En ella, He Jiankui era uno de los investigadores invitados y su exposición estaba prevista para el miércoles 28 de noviembre de 2018. Había anticipado a los organizadores que hablaría de sus resultados in vitro editando embriones de primates y humanos.
Su exposición rompió todas las previsiones de la cumbre y se convirtió probablemente en una de las charlas científicas más vistas de la historia. Se puede recordar su única y probablemente última charla sobre este tema en este vídeo, a partir del minuto 75.
El descubrimiento de las gemelas chinas con su genoma editado provocó el rechazo casi unánime de la comunidad científica, con algunas excepciones como la del investigador experto en edición genética George Church (Harvard), que reclamaba su derecho a opinar de forma equilibrada.
Ensoñaciones que acabaron entre rejas
Muchísimas instituciones condenaron el abominable experimento que no debió haberse realizado. Cualquier posible explicación razonable de las intenciones de He Jiankui saltó por los aires cuando se publicaron fragmentos del manuscrito que He Jiankui había intentado publicar, infructuosamente, en revistas de primer nivel.
Quedaba patente su ensoñación mesiánica al pretender generar una estirpe de niños y niñas inmunes al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida), resistentes a la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), tras inactivar el gen CCR5 que codifica el correceptor que usa el virus para introducirse dentro de los linfocitos. No lo consiguió.
A finales de 2019 conocimos la suerte de He Jiankui, tras meses sin conocer su paradero y circunstancias. Fue condenado por las autoridades chinas a penas económicas, de cárcel y de inhabilitación para investigar, él y sus colaboradores más directos. El éxito soñado por He Jiankui, que esperaba ser aplaudido y agasajado como salvador de la humanidad, acabó entre rejas, con la pérdida de todo prestigio y la repulsa general de prácticamente toda la comunidad científica.
¿Qué fue de las tres niñas?
Estas tres niñas son, a la vez, famosas y víctimas, pero es mucho lo que aún desconocemos de ellas. El debate ético actual reside en si debemos disponer de los datos generados (aunque sea para evitar volver a realizarlos sin consentimiento antes de poder garantizar su seguridad y eficacia) a partir de un experimento realizado sin los debidos permisos éticos. También en si debemos asumir, una vez realizado, que sus resultados deberían ser accesibles al resto de la comunidad científica.
Mucho se ha escrito sobre el experimento de He Jiankui. Pero ¿qué sabemos de las tres niñas CRISPR que nacieron con su genoma editado?
Esto es lo que se preguntó la periodista Vivien Marx cuando se acercaba el tercer aniversario de la noticia. Se propuso recabar toda la información que pudo y actualizar lo poco que sabemos de estas niñas CRISPR y lo mucho que todavía ignoramos. Los resultados de su trabajo han sido publicados en la revista Nature Biotechnology.
Sabemos que las dos gemelas nacieron unas semanas antes de producirse la noticia de forma, al parecer, prematura.
Sabemos que la tercera niña debió nacer en la primavera de 2019, y que la gestación de este nuevo bebé ya estaba en marcha en el momento de la cumbre internacional, como anunció el propio He Jiankui para sorpresa de todos los asistentes a la reunión científica.
Sabemos que He Jiankui ignoró un precepto fundamental en el desarrollo de cualquier terapia: la existencia de una necesidad médica. No era el caso, pues existían procedimientos de reproducción asistida pensados para parejas portadoras del virus VIH que desearan tener un hijo biológico. Además, ya existe un tratamiento crónico (cóctel de antirretrovirales) que permite mantener a raya el virus durante toda la vida de una persona.
Sabemos que He Jiankui engañó a sus colegas ginecólogos para que implantaran los embriones humanos editados indicándoles que se trataba de embriones obtenidos por un procedimiento habitual de fecundación in vitro, lo cual era cierto, pero sin alertarles que habían sido editados genéticamente. Esto, aunque en aquel momento no estaba explícitamente regulado, no estaba permitido en China.
Sabemos que He Jiankui engañó a los padres y madres de todas las parejas que participaron en su experimento, dándoles a entender que el tratamiento con CRISPR al tratar de inactivar el gen CCR5 era el único posible para evitar que sus hijos se infectaran por el VIH y desarrollaran sida.
No les explicó que el procedimiento médico recomendado en estos casos (padre portador, madre sana) era una fecundación in vitro, previo lavado del esperma del padre para eliminar todo rastro de virus VIH. Este procedimiento, por cierto, lo usó He Jiankui en su experimento, tal y como se deduce de su manuscrito revelado y nunca publicado).
Sabemos que He Jiankui supo (por lo menos de las dos gemelas) que el experimento no había tenido éxito al analizar una biopsia de los embriones editados y desarrollados in vitro antes de ser implantados. A pesar de ello, continuó adelante y mandó implantar los embriones para su gestación. Personalmente, este hecho creo que es el más deleznable e irresponsable de todas las decisiones erróneas que tomó He Jiankui.
Sabemos que las autoridades chinas primero aplaudieron y ensalzaron el trabajo de He Jiankui para, pocas horas después, borrar estas manifestaciones iniciales y sumarse a la crítica y rechazo sin paliativos que se montó desde todos los puntos del planeta. Este apoyo inicial sugiere que, de alguna manera, las autoridades chinas probablemente conocían las intenciones de He Jiankui.
Sabemos que las autoridades chinas constituyeron un comité de expertos para investigar este caso.
Sabemos que He Jiankui había prometido a los padres un seguimiento médico de las niñas nacidas hasta que cumplieran los 18 años, momento en el cual ellas podrían decidir por si mismas si querían continuar la supervisión médica o no.
Sabemos que las autoridades chinas se han comprometido, de momento, a monitorizar de cerca a estas tres niñas hasta los 5 años de edad.
Sabemos, por fuentes no identificadas próximas a He Jiankui, que, al parecer, se han producido estos chequeos médicos al mes, a los seis meses y al año del nacimiento, estando pendientes nuevos chequeos en fechas próximas. El coste de estas revisiones al parecer está siendo abonado por personas cercanas a He Jiankui.
Sabemos que ninguna de las tres niñas reprodujo la deleción que existe de forma natural en la población humana en el gen CCR5 (delta32) que bloquea la función del correceptor e impide la entrada del VIH en los linfocitos. Las personas que son portadoras de esta mutación delta32 en homocigosis son inmunes de forma natural al VIH (aunque pueden tener una mayor sensibilidad al virus de la gripe, del dengue y de la fiebre del Nilo, entre otras alteraciones de su sistema inmunitario). Tampoco era esa la intención de He Jiankui en su experimento: no pretendía reproducir la mutación delta32 y, obviamente, no lo consiguió.
Sabemos que la estrategia CRISPR-Cas9 utilizada estaba encaminada a producir un corte al final de la región delimitada por la deleción delta32.
Sabemos que la niña conocida como Lulu tenía 15 pares de bases delecionadas en uno de los dos alelos del gen CCR5 (múltiplo de tres, que podría estar asociado a una pérdida de función de la proteína codificada, o no, si los cinco aminoácidos eliminados no fueran relevantes para la función de la proteína), mientras que el otro alelo parecía estar intacto, y era por lo tanto funcional.
Sabemos que la niña apodada Nana tenía una inserción de un par de bases en uno de los alelos y una deleción de cuatro pares de bases en el otro (ninguno de los dos es múltiplo de tres), lo que podría sugerir que ambos alelos serían no funcionales por alteración de la secuencia codificada en los tripletes siguientes. Sin embargo el mosaicismo de Nana sugeriría que un porcentaje de sus células pueden no haber sido editadas, por lo que, si así fuera, Nana seguiría siendo infectable por el virus VIH.
Sabemos que la tercera niña, al parecer, tenía editado solo uno de los dos alelos del gen CCR5.
Sabemos que las tres niñas son presumiblemente mosaicos, por analogía con otros experimentos en otras especies de mamífero y por el análisis de los cromatogramas de las secuencias de ADN de las gemelas que He Jiankui hizo públicos en su presentación. Es decir, no todas las células de su cuerpo tienen las mismas versiones alélicas del gen CCR5.
Sabemos que por lo menos una alteración genómica no deseada fue encontrada en el genoma de Lulu en una zona intergénica del cromosoma 1.
Sabemos que, probablemente, He Jiankui falsificó o alteró la aprobación ética de sus experimentos en la universidad u hospital donde los realizó.
Sabemos que tanto la Academia Nacional de las Ciencias de EE.UU. (en su informe publicado en septiembre de 2020) como la Organización Mundial de la Salud (en su informe publicado en julio de 2021) han delimitado cuándo sería aceptable realizar un experimento similar al realizado por He Jiankui y qué múltiples condiciones deberían cumplirse antes de ser autorizado. Ninguna de ellas se cumplió en el experimento de He Jiankuui.
Finalmente, por todo lo anterior, sabemos que este experimento no debería haberse realizado.
¿Qué ignoramos de las tres niñas CRISPR?
Ignoramos dónde nacieron, la ciudad y el hospital donde se produjo el nacimiento.
Ignoramos sus nombres verdaderos y los de sus padres. Tampoco sabemos donde viven actualmente. Las autoridades chinas arguyen el máximo respeto a la privacidad y la imposibilidad legal de compartir estos detalles confidenciales de estas pacientes para no compartir estos datos.
Ignoramos su estado de salud actual. Solamente sabemos, por parte de las autoridades chinas, que su salud está siendo monitorizada y supervisada por las autoridades sanitarias del país (al menos hasta los 5 años, o hasta los 18, de acuerdo con la promesa de He Jiankui a todos los padres participantes en sus experimentos).
Ignoramos qué tipo de test médicos han sido realizados sobre estas tres niñas y los resultados obtenidos. Tampoco sabemos los test que se les realizarán en un futuro a corto, medio y largo plazo.
Ignoramos cuáles fueron las conclusiones y el informe sobre este caso del comité de expertos convocado por las autoridades chinas.
Ignoramos el efecto real de cualquiera de las ediciones alélicas detectadas en los alelos del gen CCR5 de las tres niñas, su trascendencia funcional, y su posible afectación del sistema inmunitario.
Ignoramos la totalidad de posibles alteraciones no deseadas en genes similares en el genoma de las tres niñas.
Ignoramos la probable existencia de alteraciones genómicas no deseadas que afecten a grandes regiones cromosómicas, como las detectadas en experimentos similares sobre embriones humanos realizados in vitro, sin implantarlos.
Ignoramos si la salud mental de estas niñas está siendo evaluada, habida cuenta de su singularidad y del potencial estigma que supondrá descubrir que sus genomas fueron editados genéticamente con consecuencias imprevisibles.
Ignoramos si el conocimiento que presumiblemente tienen los padres de Lulu y Nana de sus probables distintas susceptibilidades al virus VIH determinará si tratan de igual o diferente forma a sus hijas gemelas.
Ignoramos el porcentaje y extensión del mosaicismo genómico de las tres niñas. Para saberlo sería necesario obtener biopsias de diferentes tejidos y derivar de todas ellas ADN para ser secuenciado completamente, a la búsqueda de variaciones, polimorfismos, en determinadas coordenadas.
Ignoramos el manuscrito completo que escribió He Jiankui para ser publicado en una revista de primer nivel, y del cual solo conocemos fragmentos. Desconocemos si se hará público por completo. La comunidad científica está dividida al respecto. Sus considerables y evidentes problemas éticos impedirían su publicación en revistas habituales, pero los médicos encargados de la supervisión de la salud de estas tres niñas se beneficiarían de saber exactamente las modificaciones genómicas que presenta cada una de ellas y que fueron descritas en el manuscrito.
Ignoramos si se han depositado muestras biológicas (biopsias, células, ADN) de cualquiera de las tres niñas en algún biobanco para ser analizadas por otros equipos que podrían validar, o no, de forma independiente lo reportado por He Jiankui.
Ignoramos qué grado de implicación tuvieron las autoridades chinas en este experimento. Si se trató de la idea de un investigador aislado o si recibió apoyo institucional y económico para ser el primer científico que realizaba una edición genética sobre embriones humanos con el resultado de un bebé editado.
Ignoramos qué grado de implicación tuvieron algunos colaboradores extranjeros en el éxito de este experimento.
Ignoramos por qué ninguno de los diversos colaboradores extranjeros a quienes He Jiankui abiertamente confesó su intención de generar bebés editados nacidos de embriones humanos editados genéticamente con CRISPR decidió acudir a las autoridades, chinas o de su país, y alertar a la comunidad científica del experimento éticamente inadecuado que se iba a producir de forma inminente.
Una versión de este artículo fue publicada en el blog del autor.
Lluís Montoliu, Investigador científico del CSIC, Centro Nacional de Biotecnología (CNB – CSIC)
Este artículo fue publicado originalmente en The Conversation. Lea el original.
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