Amparo Tolosa, Genotipia

Luis de Lecea, catedrático de Psiquiatría y Ciencias del Comportamiento en la Universidad de Stanford, investiga los circuitos cerebrales que participan en procesos tan importantes como el sueño, el aprendizaje o la memoria.

Conocido pionero de la optogenética, técnica que ha abierto una ventana al cerebro al permitir manipular la actividad neuronal a través de la inserción de canales sensibles a la luz en las neuronas de interés, Luis de Lecea busca conocer los mecanismos del sueño para proporcionar soluciones a aquellas personas en las que estos mecanismos no funcionan correctamente.

En su trabajo más reciente, el equipo del Dr. de Lecea ha identificado un mecanismo que explica por qué se duerme peor conforme se envejece. Hablamos con él para saber más acerca de este estudio y sus implicaciones, así como para conocer sus planes de futuro en este y otros proyectos.

Su último estudio revela algunas de las claves sobre por qué se duerme peor con la edad, ¿Qué han encontrado?

Alrededor de un 50% de las personas mayores de 65 años tienen mala calidad del sueño. En la mayoría de los casos esa mala calidad se refleja en una fragmentación del sueño, con más despertares de lo normal. Esta situación también se observa en diferentes modelos preclínicos animales por lo que pensamos que sería una buena idea investigar en estos modelos los mecanismos de fragmentación del sueño.

Nuestra hipótesis era que los circuitos neuronales implicados en el fenómeno de despertar podían estar alterados en la fragmentación del sueño. Y eso es lo que  hemos encontrado en el estudio: al menos uno o dos circuitos de estos circuitos están alterados con la edad, de manera un  poco sorprendente. En uno de estos circuitos hay menos neuronas relacionadas con el proceso de “despertarse”, pero están más activas, debido a que presentan una disminución en ciertos canales de potasio.

Cuando hay menos canales, como se observa en el envejecimiento, estas neuronas son particularmente sensibles a su pérdida y se vuelven más susceptibles de ser activadas, lo que deriva en que el individuo se despierte más. Comprobamos este mecanismo al modificar los canales de potasio para que se “abrieran” más y conseguir, con ello, rejuvenecer el padrón del sueño en animales vivos. Estos resultados proporcionan un nuevo enfoque sobre la fragmentación del sueño y las posibilidades terapéuticas para el mismo.

¿Hay alguna hipótesis sobre por qué disminuye la expresión de los canales de potasio?

Hay estudios en animales, Drosophila y C. elegans, que indican que estos canales se “oxidan” con la edad. Tienen una tasa de recambio baja y se plantea que con la edad y el uso acaban siendo disfuncionales.  No obstante, no descartamos otros mecanismos.

Las neuronas hipocretina, para las que han encontrado una sobreactivación asociada a la fragmentación del sueño con la edad, intervienen en otros procesos más allá del control del sueño, ¿se sabe si  el envejecimiento afecta también a estos procesos?

Las neuronas hipocretina son esenciales para la fase vigilia-sueño, pero no son esenciales para otras funciones, por lo que posiblemente, otras neuronas podrían compensar. No obstante, no está claro si el envejecimiento afecta igual a esas otras funciones.

El estudio se ha realizado en ratones, ¿en qué medida se pueden extrapolar los resultados a humanos?

La región del cerebro donde se encuentran estas neuronas está muy conservada entre otros animales y humanos.  Y también hemos visto que  la expresión de los canales de potasio en humanos disminuye con la edad y correlaciona con los problemas del sueño.

Ha mencionado que consiguieron reducir la fragmentación del sueño en ratones. Esto se traduciría en repercusiones directas de tratamiento para este tipo de problemas del sueño.

Sí. De hecho, hay varios fármacos que actúan como agonistas selectivos o “abridores” de los canales. Algunos han sido retirados por diversos problemas. Pensamos en rescatar uno de estos tratamientos, la retigabina, aprobado durante años como antiepiléptico y retirado por problemas asociados a la pigmentación, pero no encontramos apoyo de ninguna empresa. No obstante, en la actualidad hay interés en el tema y hay empresas desarrollando otras moléculas similares a la retigabina.

Una particularidad es que es que existen varias unidades de canales de potasio y una de ellas se expresa en el corazón, por lo que hay que buscar un compuesto que actúe de forma selectiva sobre aquellas unidades de canales de potasio que se pretende regular en el cerebro. Se tardará un tiempo en desarrollar un fármaco así, pero, afortunadamente hoy en día hay muchas herramientas y lo que antes era un proceso muy largo ahora es mucho más accesible.

Sus resultados proporcionan un mecanismo a por qué se duerme menos con la edad ¿Nos acercan estos resultados a poder responder la pregunta de por qué dormimos?

Este trabajo en concreto no, porque incide en la evidencia, ya conocida, de que cuánto menos dormimos peor nos encontramos y  de que el sueño es importante para la salud.

El por qué es importante el sueño es la pregunta del millón. En cualquier caso, hay muchos grupos, incluido el nuestro, que están interesados en responder a esta pregunta. Una respuesta es que es necesario como recuperación de la actividad neuronal. Algunos investigadores señalan que dormir es el precio que hay que pagar para tener una actividad neuronal equilibrada.

Hay otras hipótesis igual de válidas, como por ejemplo que se trate una forma de limpieza del cerebro. En esta línea se ha observado que el flujo del líquido cefalorraquídeo aumenta durante el sueño, lo que se interpreta como evidencia de que en esta fase se produce una especie de limpieza. Otras hipótesis a nivel funcional consideran que el sueño es necesario para la memoria. Dado el hecho de que todos los organismos, incluso los más primitivos, duermen, podemos considerar que sí, el sueño se utiliza para consolidar la memoria, pero esa no es “la función” del sueño. Hay otras más básicas y elementales.

Precisamente hace poco se publicó un estudio que indicaba que las neuronas reparan su ADN mientras dormimos.

Exacto. De hecho, estamos colaborando con ese grupo de investigación evaluando si la etapa del sueño es una oportunidad para las neuronas de reparar los daños en el genoma que puedan producirse debido a la actividad neuronal. Hay evidencias fuertes que apoyan esta teoría, aunque otras apuntan a que podría ser algo en segundo plano, ya que también hay reparación del genoma durante el día. La reparación que se realiza mientras dormimos podría ser una reparación final más fina o precisa.

¿Qué planes de futuro hay sobre esta investigación?

Respecto a la fragmentación del sueño hemos identificado uno de los muchos circuitos afectados, relacionados con la vigilia-sueño. Queremos investigar qué otros hay. Sabemos que, al menos hay otro, aunque quizás con un papel menor. Nos falta también saber qué ocurre con los circuitos que inducen el sueño, qué alteraciones tienen.

Además, tenemos datos prometedores en modelos de neurodegeneración de alzhéimer o párkinson. Los pacientes con estas enfermedades tienen muchos problemas de sueño y parece que podrían tener también una sobreactivación de ciertas neuronas.

Y otra rama en la que estamos muy interesados es la de la identificación de nuevas moléculas que sean capaces de “abrir” los canales de membrana y contribuyan a mejorar la calidad del sueño en personas mayores.

También tenemos muchos proyectos en otras direcciones, como, por ejemplo, conocer los mecanismos de consolidación del sueño, saber cuál es el papel del sueño en la adolescencia o determinar cómo afecta el sueño a la reparación del genoma y viceversa.

Fue pionero en la utilización de la optogenética in vivo, estrategia ha abierto una ventana al cerebro. ¿Cómo ha evolucionado esta técnica en los últimos años?

En muchas direcciones. Para empezar, desde el punto de vista técnico en los últimos diez años ha aumentado el “menú” de moléculas que son sensibles a la luz y son capaces de modificar la actividad neuronal. Hay muchas más opciones. Además, desde el punto de vista aplicado, es obvio que todos queremos verla aplicada al tratamiento de enfermedades en humanos.

El reciente restablecimiento de la visión en un paciente es un ejemplo. Son solo los primeros pasos y la demostración de que es posible. Toparemos con muchos límites de resolución e implementación, pero es una ventana para el tratamiento. Se espera que haya múltiples aplicaciones cuando se consiga superar la barrera de la modificación genética de neuronas, que también es una barrera ética fundamental. No obstante, para según y qué condiciones creo que sería una opción viable.

¿Y hacia dónde se dirige la optogenética?

Desde un punto de vista aplicado la optogenética va hacia tratar problemas de circuitos cerebrales muy concretos que se conocen bien. En 5 o 10 años podría haber pacientes tratados con optogenética.

La optogenética, ¿es una técnica de Premio Nobel?

Sí. Uno o varios. Por una parte, ha sido transformadora para la neurociencia, aunque no haya servido para tratar el cerebro de la forma en la que esperábamos, con tratamientos más masivos. Por otra parte, no se descarta que en los próximos años sea posible intervenir genéticamente neuronas, lo que abriría el camino a corregir desequilibrios nerviosos de forma muy fina.

Finalmente, ¿qué logro le gustaría alcanzar con sus investigaciones?

Me gustaría ver tratamientos finos de enfermedades problemáticas como la depresión, la ansiedad, esquizofrenia…Y también ver que nuestro trabajo tiene implicaciones en la calidad de vida de pacientes con problemas de sueño en general.

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