Embriones sintéticos de ratón a partir de células madre embrionarias
Amparo Tolosa, Genotipia
Sin óvulo o espermatozoide, sin útero y a partir de células madre embrionarias, investigadores de la Universidad de Cambridge han creado embriones sintéticos de ratón que recrean las primeras etapas del desarrollo. La eficacia de la técnica es muy baja. No obstante, abre la vía a un modelo de estudio muy interesante para mejorar el conocimiento de lo que ocurre durante el desarrollo temprano de los mamíferos. Los resultados se publican en Nature.
Para generar los embriones sintéticos o embrioides los investigadores han agrupado y cultivado tres tipos de células madre presentes en primeras etapas del embrión en la proporción y condiciones adecuadas para favorecer que su reorganización y comunicación entre sí como ocurre en un embrión normal. Además, han utilizado incubadores especiales para reproducir las condiciones del útero durante el desarrollo.
En las condiciones adecuadas, los embrioides obtenidos adquieren, sin señales externas, la organización espacial de los embriones normales y progresan hacia las primeras fases del desarrollo, llegando a establecerse las diferentes regiones cerebrales, una estructura latente similar al corazón y un tubo digestivo primitivo. “Nuestro modelo de embrión de ratón no solo desarrolla un cerebro sino también un corazón que late, todos los componentes que se necesitan para formar el cuerpo”, indica Magdalena Zernicka-Goetz, catedrática de Biología de Células Madre y Desarrollo de Mamíferos en la Universidad de Cambridge y directora del estudio. “Es increíble que hallamos llegado tan lejos”, manifiesta la investigadora.
Sin embargo, el desarrollo de los embrioides tiene un límite: no sobrepasan los 9 días, lo que representa aproximadamente la mitad del periodo de gestación en ratones.
La obtención de los embrioides representa un avance científico importante. Por una parte, se han generado sin implicar a un óvulo o espermatozoide, como tampoco ha sido necesario un útero materno. Por otra, las células madre utilizadas se han organizado por sí mismas en estructuras embrionarias, llegando a formar un corazón y un primordio de cerebro. Esto significa que podría ser un modelo de interés para estudiar el desarrollo temprano y determinar por qué algunos embriones pueden progresar y otros no. No obstante, la eficiencia es muy baja, lo que limita cualquier aplicación posible.
La receta para generar un embrión sintético
El desarrollo embrionario es un proceso altamente complejo en el que se establece la organización corporal y la formación de los órganos a partir de una única célula, el cigoto. Tras la fecundación, el cigoto inicia una serie de divisiones que llevan a la formación del blastocisto, del que se derivan tres tipos de células madre: las que conforman el epiblasto, que darán lugar al embrión propiamente dicho, las que dan lugar a la placenta, que conecta el embrión a la madre, y las que derivarán en el saco vitelino.
Las células madre embrionarias derivadas del epiblasto pueden dirigirse in vitro a la formación de estructuras similares a embriones, pero no reproducen bien ciertos procesos del desarrollo. Esto se debe a que el desarrollo embrionario depende de la comunicación mecánica y por señales entre estas células y las células madre extraembrionarias que forman la placenta o saco vitelino.
La estrategia de los investigadores de la Universidad de Cambridge, sigue los pasos de la presentada recientemente en Cell, que combina cultivos de los diferentes tipos de células madre embrionarias y proporcionar el ambiente y condiciones adecuados para que se comporten de forma similar a lo que ocurre en un embrión. El trabajo en Cell explica los aspectos más técnicos y primeros resultados, mientras que el nuevo trabajo publicado en Nature expone en detalle el desarrollo de los embriones sintéticos, con especial énfasis en tejido cerebral, además de ofrecer un ejemplo de su utilidad como modelo de estudio.
Una ventana para estudiar el desarrollo temprano del cerebro
Los embrioides generados por los investigadores ofrecen un modelo de interés para estudiar el desarrollo temprano del cerebro. Los modelos previos basados en células madre embrionarias derivadas del epiblasto tenían la capacidad para generar algunas estructuras, pero no capturaban en detalle la formación del tubo neural y otros procesos del neurodesarrollo, debido a la falta de comunicación con tejidos extraembrionarios. En comparación, los embrioides ofrecen una imagen más precisa de lo que sucede.
En el trabajo, los autores muestran que los embriones sintéticos progresan en la neurulación y desarrollo nervioso de forma similar a los embriones normales, en morfología y expresión génica. “Esto abre nuevas posibilidades para estudiar los mecanismos del neurodesarrollo en un modelo experimental”, señala Zernicka-Goetz. “De hecho hemos demostrado la prueba de principio en el estudio, inactivando un gen que se sabe esencial para la formación del tubo neural, precursor del sistema nervioso y para el desarrollo del ojo”.
El trabajo del equipo de Zernicka-Goetz muestra que, en ausencia de este gen, PAX6, los embriones sintéticos presentan los mismos defectos conocidos en el desarrollo cerebral que se observan en los animales con la mutación. “Esto significa que podemos empezar a aplicar esta clase de aproximación a muchos genes con función desconocida en el desarrollo cerebral”, señala la investigadora, quien resalta que los resultados son el fruto de una década de investigación y trabajo.
Una aproximación de gran interés con limitaciones técnicas
La posibilidad de obtener embrioides que repliquen el desarrollo embrionario temprano abre el camino hacia múltiples aplicaciones, principalmente como modelo de estudio, donde podría convertirse en una herramienta de interés para conocer la función de diferentes genes en estas etapas.
“Estos embriones sintéticos no son embriones, pero pueden ser de utilidad para la investigación”, ha señalado Lluís Montoliu, investigador en el Centro Nacional de Biología y el CIBERER al Science Media Centre. “Dado que los embriones sintéticos derivan de células madre embrionarias en cultivo, pueden generarse también de células que contienen una mutación en un gen y por lo tanto investigar el efecto que tiene esa mutación en las etapas iniciales del desarrollo, observando directamente en el laboratorio lo que ocurre en cada momento Se trata de un privilegio que los investigadores no tenían antes con los embriones de mamífero”, indica el investigador, que aunque no ha participado en el estudio sí reconoce su potencial. “Se trata de una nueva revolución tecnológica, todavía muy ineficiente (es muy difícil hacer que las células madre espontáneamente generen un embrión sintético) pero con enorme potencial.
No obstante, también presenta importantes limitaciones técnicas a considerar antes de su utilización. La primera limitación es la baja eficacia de obtención de embrioides. Solo una pequeña proporción de los cultivos que se preparan derivan en embriones sintéticos. La segunda es que estos embriones sintéticos no se desarrollan más allá del día 8, por razones que todavía no están claras. Esta limitación revela lo mucho que queda por conocer sobre el desarrollo embrionario y lleva a que, de momento, la aproximación solo pueda ser utilizada para estudiar las primeras fases del desarrollo, mientras se investiga cómo optimizar la eficacia y el desarrollo.
Alfonso Martínez Arias, profesor de investigador senior en el Departamento de Ciencias Experimentales y de la Salud de la Universidad Pompeu Fabra ha señalado al Science Media Center que “por el momento no está claro cómo este sistema sustituirá al sistema animal que proporciona embriones de forma más eficiente y robusta. El experto en biología del desarrollo, que no ha participado en el estudio apunta a que las etapas tempranas de los embrioides son más robustas y podrían ser utilizadas para estudiar interacciones tempranas entre tejidos embriónicos y extraembriónicos, aunque la reproducibilidad y fidelidad deberían mejora.
¿Podría utilizarse en humanos?
Cualquier avance técnico o de conocimiento que se produce en modelos de ratón deriva en la pregunta de si los resultados podrían extrapolarse a humanos.
En la actualidad los investigadores están desarrollando modelos humanos similares, con el objetivo de determinar si pueden ser dirigidos a la generación de órganos específicos y conocer cómo se producen algunos de los procesos embrionarios que no se pueden estudiar en embriones reales. A este respecto, el equipo plantea que, si es posible dirigir el desarrollo de embriones sintéticos hacia la formación de órganos sintéticos, en el futuro podría ofrecer solución a la escasez de órganos para trasplantes.
“Lo que hace nuestro trabajo tan emocionante es que el conocimiento que puede derivar de él podría ser utilizado para crecer órganos humanos sintéticos que salven vidas que se pierden en la actualidad”, indica Zernicka-Goetz. “Podría ser posible también afectar y curar órganos adultos, a partir del conocimiento de cómo se producen”.
Con la baja eficacia y la limitación de progresión de los embrioides de ratón, la obtención de órganos humanos sintéticos está muy lejos. “La perspectiva sobre este informe es importante ya que, sin ella, el titular de que se ha construido un embrión de mamífero in vitro puede llevar al pensamiento de que lo mismo puede hacerse pronto con humanos”, resalta Martínez Arias. “Mientras que es probable que este sea el caso en el futuro, llevará tiempo y primero hay que resolver los problemas de eficacia y fidelidad que existen en el sistema en ratón”.
En cualquier caso, como ocurre con otros avances científicos importantes como la clonación o edición del genoma, la simple posibilidad de que puedan generarse embriones sintéticos humanos con fines de investigación o para obtener órganos (en el futuro) plantea importantes cuestiones legales y éticas por resolver. “Aunque la posibilidad de embriones humanos sintéticos todavía requiere investigación, ya que los embriones humanos no son idénticos a los embriones de ratón, ahora es un buen momento para promover el diálogo amplio sobre las implicaciones legales y éticas de esta investigación”, ha manifestado James Briscoe, investigador en el Instituto Francis Crick de Reino Unido, que no ha participado en el trabajo.
Artículo científico: Amadei, G., Handford, C.E., Qiu, C. et al. Synthetic embryos complete gastrulation to neurulation and organogenesis. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05246-3
Fuente: Researchers from the University of Cambridge have created model embryos from mouse stem cells that form a brain, a beating heart, and the foundations of all the other organs of the body – a new avenue for recreating the first stages of life. https://www.cam.ac.uk/stories/model-embryo-from-stem-cells
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