Cristina Solana-Manrique1,2, Francisco José Sanz1,2, Verónica Muñoz-Soriano1,2, Nuria Paricio1,2
1Departamento de Genética, Facultad CC Biológicas, Universidad de Valencia
2Instituto Universitario de Biotecnología y Biomedicina (BIOTECMED), Universidad de Valencia
La enfermedad de Parkinson (EP) es el trastorno neurodegenerativo motor más común afectando a más de un 3% de la población mayor de 75 años (Poewe et al., 2017). Su elevada prevalencia, el creciente envejecimiento de la población y la disminución de la eficacia en tratamientos crónicos está produciendo que la EP y otras enfermedades neurodegenerativas se empiecen a considerar como las epidemias del siglo XXI.
La mayoría de los casos de la EP son esporádicos, pero existe un pequeño porcentaje (5-10%) que son formas familiares de la enfermedad debidas a mutaciones en determinados genes (Lill, 2016). Los síntomas característicos de la EP incluyen temblor en reposo, rigidez muscular, bradicinesia, y pérdida de los reflejos posturales. Además de estos, también se producen alteraciones del sueño, cognitivas y del carácter.
La sintomatología de la EP está causada por la pérdida progresiva y selectiva de neuronas dopaminérgicas de la substantia nigra pars compacta que está implicada en el control del equilibrio y el movimiento. A pesar de su elevada prevalencia, todavía no existe un tratamiento efectivo que consiga frenar o revertir dicha enfermedad y todavía se desconoce gran parte de la fisiopatología subyacente a la misma (Poewe et al., 2017).
Con el objetivo de aumentar nuestra comprensión sobre la patogénesis de la EP, así como para descubrir posibles dianas terapéuticas para la intervención farmacológica, el grupo de Genética Molecular del Desarrollo y Modelos Biomédicos de la Universidad de Valencia, liderado por la Dra. Nuria Paricio, ha realizado un estudio utilizando un modelo en Drosophila de la EP basado en la mutación del gen DJ-1β (ortólogo del gen DJ-1 humano). Las mutaciones en este gen son causantes de una forma familiar recesiva de la EP y su falta de función también se ha visto implicada en formas esporádicas de esta enfermedad (Bonifati et al., 2003).
DJ-1 codifica una proteína a la que se han adscrito múltiples funciones como: capturador de especies reactivas del oxígeno, regulador de la expresión de genes antioxidantes, actividad cisteína proteasa y chaperona y participante en la señalización anti-apoptótica (Repici & Giorgini, 2019). Las moscas mutantes para este gen presentan fenotipos característicos de la EP, como defectos locomotores, esperanza de vida reducida y elevados niveles de estrés oxidativo, que producen un aumento en los niveles de especies reactivas del oxígeno y de carbonilación de proteínas (Casani et al., 2013; Lavara-Culebras et al., 2010; Lavara-Culebras & Paricio, 2007).
Es ampliamente conocido que la carbonilación de proteínas puede producir alteraciones en su función. Por este motivo, el grupo de la Dra. Paricio decidió realizar el primer estudio de proteómica redox en un modelo en Drosophila de la EP con el fin de identificar proteínas específicas que fueran susceptibles al daño oxidativo y, por tanto, que pudieran estar implicadas en la patogénesis de la enfermedad. Entre las proteínas que mostraron niveles de carbonilación aumentados en los mutantes DJ-1β encontraron SERCA, un canal de calcio (Ca2+) del retículo endoplásmico que juega un papel importante en la homeostasis del Ca2+. Curiosamente, varios estudios han apoyado la implicación de alteraciones en la homeostasis del Ca2+ en la EP. Por eso, se decidió profundizar en el estudio de cómo esa carbonilación afecta a la función de SERCA en fisiopatología de la EP.
En primer lugar, se comprobó que la actividad de la proteína SERCA estaba disminuida en las moscas modelo de la EP en comparación con moscas control. Además, se emplearon moscas mutantes en las que se silenció el gen que codifica para la proteína SERCA y observaron que estas moscas presentan fenotipos similares a los de la EP, como defectos locomotores y vida media reducida.
A continuación, y con el objeto de comprobar si los resultados obtenidos en Drosophila eran trasladables a humanos, emplearon un modelo celular humano de la EP. Se trata de células de neuroblastoma humano deficientes para el gen DJ-1 humano generadas en su laboratorio y que presentan una viabilidad reducida respecto a células control en condiciones de estrés oxidativo (Sanz et al., 2017). El estudio de la proteína SERCA en dichas células reveló que esta presentaba mayores niveles de carbonilación y una disminución de su función con respecto a las células control.
Todos estos resultados apoyan la idea, ya sugerida en trabajos previos, de que existe una relación funcional entre DJ-1 y la homeostasis del Ca2+ (Shtifman et al., 2011), e indican que la pérdida de DJ-1 podría tener un impacto directo en la actividad de la bomba de calcio SERCA debido a un aumento en los niveles de estrés oxidativo encontrados en estos modelos.
Estas conclusiones también permiten pensar en SERCA como una potencial diana terapéutica para la EP. Es por este motivo que la Dra. Paricio y su grupo decidieron comprobar si un compuesto activador de dicha proteína, CDN1163, podría ser beneficioso en los dos modelos de la EP empleados. Los resultados mostraron una disminución de los fenotipos característicos de las moscas mutantes y las células humanas deficientes en DJ-1, así como un aumento de la actividad de SERCA.
En resumen, este trabajo muestra que la falta de función de DJ-1 produce una alteración en la función de SERCA debido a una modificación oxidativa que podría desempeñar un papel de la fisiopatología de la EP relacionada con la homeostasis del Ca2+. Además, propone que las estrategias terapéuticas dirigidas a conseguir la activación de SERCA podrían ser beneficiosas para tratar formas esporádicas y familiares de la EP, tal y como se demuestra en el estudio con el compuesto CDN1163.
Referencia: Solana-Manrique C, Muñoz-Soriano, Sanz FJ, Paricio N.. Oxidative modification impairs SERCA activity in Drosophila and human cell models of Parkinson’s disease. Biochim Biophys Acta Mol Basis dis. 2021 1867(7): 166152. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2021.166152
Bibliografía
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Casani S., et al. Antioxidant compound supplementation prevents oxidative damage in a Drosophila model of Parkinson’s disease. Free Radical Biology and Medicine. 2013. 61, 151–160. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2013.03.021
Lavara-Culebras E., et al. Effects of pharmacological agents on the lifespan phenotype of Drosophila DJ-1beta mutants. Gene. 2010. 462, 26–33. https://doi.org/10.1016/j.gene.2010.04.009
Lavara-Culebras E. y Paricio, N. Drosophila DJ-1 mutants are sensitive to oxidative stress and show reduced lifespan and motor deficits. Gene. 2007. 400, 158–165. https://doi.org/10.1016/j.gene.2007.06.013
Lill C. M. Genetics of Parkinson’s disease. Molecular and Cellular Probes. 2016. 30(6), 386–396. https://doi.org/10.1016/j.mcp.2016.11.001
Poewe W.,et al. Parkinson disease. Nature Reviews. Disease Primers. 2017. 3, 17013. https://doi.org/10.1038/nrdp.2017.13
Repici M. y Giorgini, F.. DJ-1 in Parkinson’s disease: Clinical insights and therapeutic perspectives. Journal of Clinical Medicine. 2019. 8(9). https://doi.org/10.3390/jcm8091377
Sanz F. J., et al. Identification of potential therapeutic compounds for Parkinson’s disease using Drosophila and human cell models. Free Radical Biology and Medicine. 2017. 108, 683–691. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2017.04.364
Shtifman A., et al. Altered Ca2+ homeostasis in the skeletal muscle of DJ-1 null mice. Neurobiology of Aging. 2011, 32(1), 125–132. https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2009.07.010
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