Lucía Márquez Martínez, Genética Médica News
Eduardo Tizzano (Argentina, 1957) es doctor en Medicina y especialista en Pediatría y Genética Médica. Tras completar su formación en el Hospital de Niños de Buenos Aires y el Hospital for Sick Children de Toronto, continuó su carrera como médico adjunto en el Servicio de Genética del Hospital de Sant Pau de Barcelona En la actualidad, es Director del Área de Genética Clínica y Molecular y la Unidad de Enfermedades Raras del Hospital de la Vall d’Hebrón y ha realizado su investigación en las enfermedades neuromusculares y las coagulopatías congénitas.
A lo largo de su trayectoria ha recibido diversos galardones entre los que destacan el Duquesa de Soria por su investigación sobre hemofilias y el Premio Reina Sofía de Prevención de la Discapacidad por su trabajo sobre Atrofia Muscular Espinal (AME), patología en la que es uno de los mayores expertos en España.
Entrevistamos a Tizzano con motivo de su charla “Cómo abordar los casos clínicos especiales” en el curso de Postgrado en Genética Médica impartido en la Fundación Adeit de la Universitat de València.
La Atrofia Muscular Espinal (AME) es una de las principales enfermedades neuromusculares en España (con una incidencia de 1 afectado por cada 10.000 personas) ¿cree que es suficientemente conocida por la sociedad?
Cada vez se está difundiendo más gracias a la labor de las familias y los pacientes. Además, poco a poco se van popularizando las investigaciones dirigidas a encontrar terapias que quizás no curen pero sí alivien los síntomas de esta patología.
La AME es una enfermedad de las neuronas motoras de la médula espinal, que no conectan bien con el músculo y por ello se produce debilidad muscular. Hay casos muy graves que fallecen en los primeros años de vida y otros crónicos que pueden estar en silla de ruedas durante toda su existencia, además de sufrir problemas respiratorios y deformidades de columna y miembros.
Es decir, dentro de la enfermedad hay un espectro muy amplio de manifestaciones y en todas ellas se está intentando desarrollar algún tipo de tratamiento que pueda ayudar a mejorar el cuadro clínico. De hecho, hay personas con movilidad algo reducida a las que hemos podido diagnosticar porque tienen hermanos afectados con mayor gravedad, si no, no se hubiera podido pensar que tenían AME.
La enfermedad tiene un patrón de herencia autosómico recesivo y los padres de un caso en general son portadores asintomáticos. Hay casi 1.000.000 de estos portadores en toda España.
¿En qué punto se encuentra la investigación sobre la AME? ¿Se prevé que haya algún tipo de terapia genética para la misma?
La particularidad de la AME es que se produce porque falta un gen, SMN1, pero tenemos un gen complementario, SMN2, que sí está presente en todos los pacientes. Ambos genes son capaces de producir una proteína, SMN, pero el 1 produce mucha y el 2 muy poca y además incompleta.
Las terapias actuales van en tres direcciones: puramente génica, puramente farmacológica (con medicamentos que puedan ser suministrados por vía oral) y la génica con oligonucleótidos. La terapia génica busca reemplazar el SMN1, conseguir añadir ese gen faltante. Otra opción es aprovechar el SMN2 para que tenga más potencia y mayor probabilidad de producir la proteína completa. Para ello, se está trabajando con pequeños oligonucleótidos que se colocan en zonas inhibitorias y permiten que se sintetice dicha proteína correctamente.
En tercer lugar, se trabaja con el objetivo de conseguir medicamentos que ayuden a que las neuronas motoras no se mueran de forma fácilmente, por ejemplo neuroprotectores. También se busca reforzar el músculo para que no se atrofie tanto y para ello se han desarrollado fármacos que ahora mismo están en fase de experimentación. Este tipo de medicamentos, además, podrían ser aplicados no sólo para la AME sino también en otras enfermedades neuromusculares.
De estas terapias, ¿cuál cree que tiene mejores perspectivas?
Nosotros estamos participando en dos ensayos clínicos multicéntricos en los que se administran oligonucleótidos por vía intratecal (punción lumbar) en más de 100 niños con AME, unos con formas graves de la patología y otros con manifestaciones más leves y crónicas. Por el momento, hemos visto eficacia en el modelo animal de ratón y parece que también puede haberla en humanos, así que tenemos datos que nos hacen confiar en esta terapia y hay mucha gente esperanzada en ella.
Por otra parte, en Estados Unidos hay en marcha un proyecto de terapia génica con una docena de niños. Se está viendo que cuanto antes se proporciona el tratamiento más eficaz resulta. En el caso de los neuroprotectores y demás fármacos, probablemente resulten más útiles para pacientes crónicos que para los casos más graves.
¿Qué papel juegan las nuevas tecnologías en la investigación sobre AME?
Fundamentalmente estamos intentando determinar la presencia de genes modificadores de la enfermedad. Hay pacientes que, dependiendo del número de copias de SMN2 desarrollan el genotipo más grave o el más leve, pero hay excepciones que probablemente tengan que ver con factores modificadores. Si los descubrimos, probablemente estaremos en disposición de establecer otro tipo de terapias relacionadas con distintos genes que o bien ayudan a proteger la acción del gen principal o bien la están perjudicando.
En 2007 usted recibió el Premio Reina Sofía por su trabajo sobre las contribuciones para el conocimiento, prevención y tratamiento de la AME y para la organización de familias. ¿Cómo debe ser la relación entre los profesionales y las familias afectadas?
En estos momentos, está en marcha la Fundación Atrofia Muscular Espinal (FundAME) que es muy activa y con cuyos miembros tengo una relación muy estrecha. Ellos están impulsando enormemente la creación de un registro de personas afectadas por la AME y se encargan de informar a las familias y contactar con otras asociaciones europeas para poder desarrollar proyectos conjuntos.
Además, a través de FundAME realizamos reuniones informativas en las que tratamos de acercar estos conocimientos a todos los pacientes, identificamos cuántos afectados hay en cada región y establecemos vínculos con distintos hospitales locales para que estas personas puedan ser atendidas diariamente en sus centros de referencia.
Otro aspecto muy importante es el de llevar a cabo un seguimiento multidisciplinar, pues esta enfermedad requiere de varios especialistas como un neurólogo, un traumatólogo, un neumólogo, rehabilitadores… Por lo tanto, realizar un tratamiento óptimo es también un desafío para los profesionales.
¿Ha visto una evolución en estos diez años respecto a la relación entre los especialistas y los pacientes?
Totalmente. También en la relación entre las propias familias. Hace unos años, cuando comenzamos las reuniones con los afectados, había mucha gente que no conocía a nadie más con AME. Ahora casi todas las familias están en contacto, se ayudan y trabajan juntas con fines comunes como recaudar fondos para la investigación o ayudar a crear un mapa de la enfermedad en toda España. Además, también están estableciendo lazos con asociaciones europeas.
Como comentaba antes, los casos de atrofia que se convierten en una enfermedad crónica alargada en el tiempo exigen una implicación muy importante de los familiares…
Claro, los familiares se convierten en cuidadores y asumen un papel que a veces puede resultar muy exigente. También por ello se están empezando a estudiar las necesidades de los padres y hermanos de los pacientes para evitar desequilibrios en el ambiente familiar. Muchas veces, las familias se centran fundamentalmente en el hijo afectado y los otros pueden sentirse desplazados en casa.
Nuestro objetivo no es solamente atender al paciente, sino también al entorno familiar. En este sentido, en los últimos años hemos trabajado mucho con talleres de psicología, integración escolar, fisioterapia domiciliaria y rutinas domésticas, entre otros. Estamos permanentemente integrando nuevos prismas de trabajo para mejorar la calidad de vida tanto de los enfermos como de quienes les rodean.
Yo siempre digo que el tratamiento de esta enfermedad es un triángulo, una pirámide. La base es mejorar el día a día de los pacientes, en el medio está detener el proceso con las terapias actuales y en la cúspide, la curación de la enfermedad, que obviamente es el objetivo final. Probablemente en unos años se plantee realizar un cribado neonatal para poder tratar a estos pacientes antes inclusive de que empiecen las manifestaciones.
De todas formas, el problema ahora mismo con el cribado es que si bien saber el número de copias de SMN2 ayuda a dar un pronóstico, éste no es categórico y necesitamos biomarcadores que, por ejemplo, nos ayuden a saber si el paciente va a poder caminar o no.
Usted es uno de los principales especialistas en AME de España, ¿por qué decidió centrar su trabajo en esta patología en concreto?
Es una enfermedad que siempre me había atraído porque los pacientes tienen problemas musculares pero a nivel intelectual tiene un coeficiente muy alto. No tienen ningún hándicap en su desarrollo madurativo, al contrario, suelen ser muy inteligentes y recuperables para la sociedad. Muchos de mis pacientes pintan, escriben libros, son directivos y algunos incluso tienen cargos políticos. Pareciera que en esta patología las neuronas cerebrales se desarrollan mucho, como si compensaran la falta de conexión entre la médula espinal y los músculos. Por ello creo que si se detienen el proceso de la AME, si se consigue frenar su avance, estas personas podrían integrarse perfectamente en la sociedad.
Otro de sus ámbitos de investigación es el de las coagulopatías, ¿qué puede aportar la genética al estudio de estas enfermedades?
Por una parte, el diagnóstico genético es fundamental en las coagulopatías más frecuentes, que son las hemofilias y la enfermedad de von Willebrand. Además, es muy interesante la posibilidad de desarrollar terapias teniendo en cuenta la correlación del genotipo y el fenotipo.
Por último estas patologías tienen un problema: el desarrollo de inhibidores pues en general son proteínas que no están en contacto con el cuerpo. Los pacientes con coagulopatías como la hemofilia no tienen el factor 8 o el factor 9 representados entre sus factores de coagulación. Por esta razón, su organismo no los reconoce como una proteína propia cuando se les proporciona externamente y pueden desarrollar anticuerpos frente a ellos.
Éste es un gran problema pues, a pesar de que hay una terapia sustitutiva muy efectiva (y costosa por cierto), a menudo interfieren los inhibidores. Además, el desarrollo de los mismos no depende solamente de factores genéticos, sino también ambientales y cada persona presenta una inmunidad diferente. Así, la terapia sustitutiva puede ser más efectiva en un paciente que en otro debido a que su metabolismo sea más rápido, por ejemplo.
En el campo de las coagulopatías nos estamos dirigiendo hacia una medicina más personalizada en la que se pueda determinar qué personas van a responder mejor a ciertos factores y cómo los van a metabolizar. Así se podrá regular de forma más precisa el tratamiento a cada individuo. Hablaríamos pues de una farmacogenética aplicada a estas patologías.
Su charla de hoy trata sobre los casos clínicos especiales, ¿qué puede considerarse un caso clínico especial y cómo deben reaccionar los profesionales ante ellos?
Son casos en los que lo obvio o lo esperable no ocurre. Es decir, que por ejemplo una enfermedad ligada al X se manifieste en una mujer o una en la que los padres deberían ser portadores y no lo son, pero los hijos desarrollan la patología. O que dos familiares estén enfermos pero tengan mutaciones distintas.
Son todas situaciones que podemos llamar “rebuscadas” que tienen que hacer pensar al genetista que no todo es tan evidente y que hay que tener mucha precaución cuando uno realiza estudios genéticos y decide qué familiares va a estudiar y cómo lo va a hacer. Con esta precaución se podrá dar la información más correcta y completa que sea posible.
El Hospital Universitario Vall d’Hebron, cuya Área de Genética dirige usted, está desarrollando un modelo de atención integral y multidisciplinar para los pacientes con enfermedades raras. ¿En qué consiste? ¿Qué valoración tiene de este proyecto hasta el momento?
El proyecto se basa en que este hospital atiende a muchas personas con enfermedades raras, tanto niños como adultos, y queremos conseguir dos objetivos. Por una parte, unir a varios especialistas para que aborden cada caso de forma conjunta y el mensaje llegue unificado al paciente. Así, no recibirá solo una información del cardiólogo, otra del neumólogo, otra del nefrólogo, sino un mensaje unitario y consensuado.
Por otra parte, queremos mejorar la atención al paciente durante el periodo de transición de la infancia a la adultez. Como cada vez se tratan más las enfermedades raras, ha aumentado la esperanza de vida de los afectados y vemos casos como en la fibrosis quística donde antes raramente llegaban a la adolescencia y ahora superan los 30 años. Estas personas deben estar atendidos dentro de un esquema que vaya creciendo y evolucionando con ellos.
Hasta ahora, estamos acostumbrados a que los trate un pediatra y, al hacerse mayores, tienen que cambiar de especialista y de hospital. En el Vall d’Hebrón es posible establecer consultas de transición durante de la adolescencia. Así, se pueden realizar visitas conjuntas entre el pediatra que lo ha tratado de niño y el especialista que lo tratará de adulto. De esta forma, no atraviesan el duelo que para muchos supone la pérdida del médico con el que han crecido.
Sin embargo, el ámbito de las enfermedades raras es muy amplio y a veces es muy difícil poner de acuerdo a los especialistas. De hecho, es mucho más complicado que poner de acuerdo a los pacientes.
¿Este modelo incluye una unidad de consejo genético?
El hospital cuenta con asesores genéticos y un laboratorio de estudio integral de genética. Estamos un poco desbordados con la cantidad de trabajo que hay, pero creo que esta visión multidisciplinar es a la que debemos dirigirnos.
En este sentido, debemos tener en cuenta que son los profesionales de cada área los que encargan análisis genéticos para sus pacientes cuando consideran que es relevante. Hay que desarrollar las unidades de asesoramiento porque el médico especialista no puede abarcar toda la información genética para toda la familia y es necesario que cuente con la ayuda de expertos en la materia.
