Amparo Tolosa, Genotipia
Para José Martín Nieto, el número de terapias en desarrollo para las enfermedades de la retina es muy prometedor y ofrece grandes posibilidades para los pacientes en los próximos años.
José Martín Nieto es catedrático de Genética en la Universidad de Alicante, donde dirige el grupo de investigación “Genética Humana y Mamíferos”. En la actualidad su trabajo está enfocado en las bases moleculares y celulares de las enfermedades genéticas que afectan a la retina, de forma específica o asociada a otros síntomas. A partir de diversas aproximaciones genéticas y proteómicas, el equipo dirigido por Martín Nieto investiga los mecanismos que llevan a la enfermedad y busca posibles dianas terapéuticas.
En sus más de 30 años de experiencia en Martín Nieto ha adquirido una amplia perspectiva sobre las enfermedades genéticas que afectan a la retina y conoce bien las estrategias de investigación y los tipos de terapias en desarrollo. Hablamos con él para conocer algunos de los últimos avances en esta área.
¿Cuántas enfermedades genéticas que afecten a la retina se han identificado hasta el momento?
Existen unas 30 enfermedades degenerativas de la retina catalogadas en la base de datos RetNet de Estados Unidos. Sin embargo, cada una de ellas tiene numerosas variantes, en algunos casos infinidad de ellas.
¿Para cuántas se conoce su causa genética?
Se conocen casi 300 genes que causan estas enfermedades. No obstante, existe aún un 40-50% de estos genes que son desconocidos. Por otra parte, existe un gran número de enfermedades que no solo afectan a la retina, sino también a otros muchos órganos y en las cuales la distrofia retiniana es un síntoma más dentro de un cuadro complejo. Estas enfermedades no se catalogan en RetNet y engloban, por citar algunos ejemplos, la ataxia espinocerebelar, el síndrome de Joubert o las llamadas distroglicanopatías.
¿Qué impacto tiene el diagnóstico genético en estas enfermedades?
Es fundamental en dos aspectos principales. En primer lugar, para proporcionar un diagnóstico médico de la enfermedad lo más acertado y preciso posible, que posibilite su tratamiento presente o futuro y contribuya a su investigación. En segundo lugar, para poder prevenir su aparición no solo en los individuos objeto del test, sino también en la descendencia de parejas donde uno o ambos son afectados o portadores sanos y tienen antecedentes familiares.
Su grupo de investigación estudia las bases moleculares y celulares de enfermedades neurodegenerativas que afectan a la retina, como la enfermedad de Parkinson, la retinosis pigmentaria y, más recientemente, las distroglicanopatías, ¿qué aproximaciones utilizan?
Por un lado, estudiamos la función de los genes que causan estas enfermedades en la retina normal. Más concretamente, intentamos determinar las propiedades y la función de las proteínas que codifican. Para ello, usamos retinas de distintas especies de mamíferos, incluida la humana, y también una línea celular de fotorreceptores de ratón en cultivo, denominada 661W.
Por otro lado, estudiamos la retina en modelos animales de las enfermedades neurodegenerativas de la retina mencionadas, fundamentalmente monos (macacos) y ratones. En todas nuestras investigaciones utilizamos técnicas de biología molecular y celular, como son la RT-PCR, el western blotting, transcriptómica, proteómica, inmunocito/histoquímica, etc.
Han investigado el párkinson como enfermedad de la retina. ¿Cómo se manifiesta esta enfermedad en la retina?
En la retina existen, al igual que en el cerebro, neuronas dopaminérgicas que degeneran en el párkinson y producen una serie de alteraciones de las funciones visuales detectables en personas mediante tests electrofisiológicos y psicofísicos. Hemos estudiado a nivel molecular y celular ratas parkinsonianas, tratadas con el insecticida rotenona, y monos parkinsonianos, tratados con el neurotóxico MPTP.
¿Qué resultados han obtenido con respecto a esta enfermedad?
Hemos obtenido resultados muy interesantes sobre todo en los monos parkinsonianos, cuya retina es muy similar a la nuestra. En ellos hemos caracterizado la degeneración que sufren las neuronas dopaminérgicas de la retina, así como sus células postsinápticas y presinápticas. El deterioro afecta no solo a su morfología, sino también a las sinapsis que establecen. Por otra parte, nuestros estudios proteómicos nos han permitido definir una serie de proteínas cuyos niveles de expresión aumentan o disminuyen de forma significativa y selectivamente en la retina de monos parkinsonianos, que podrían constituir marcadores moleculares de esta enfermedad.
Además, estudian las distroglicanopatías, distrofias musculares hereditarias que afectan a diversos tejidos. ¿Qué características tienen estas enfermedades?
Son distrofias neuromusculares recesivas que afectan al músculo y al cerebro, y en numerosos casos, también al ojo y más concretamente a la retina. Su denominador común es que el distroglicano, una glicoproteína responsable del anclaje de las células musculares y nerviosas a la matriz extracelular, se encuentra hipoglicosilado. La función normal de los genes causantes de estas enfermedades es participar en la glicosilación del distroglicano. Sin embargo, su función en la retina es prácticamente desconocida.
Por ello, estamos investigando el comportamiento de sus productos proteicos en la retina normal de distintas especies de mamíferos y en fotorreceptores 661W. Por otra parte, hemos caracterizado a nivel genético, proteómico, morfológico y fisiológico, la retina de ratones mutados en el gen Pomt1, modelo de distroglicanopatías.
Hace unos años iniciaron un proyecto a través de la plataforma de micromecenazgo Precipita, donde planteaban estudiar genes causantes de estas distrofias neuromusculares congénitas en relación con el desarrollo del cáncer. ¿Qué resultados obtuvieron?
Hemos encontrado que en tumores humanos y líneas celulares derivadas de los mismos el distroglicano se encuentra infraexpresado o, más frecuentemente, hipoglicosilado. Por otra parte, la expresión de los genes y proteínas asociados a distroglicanopatías se encuentra alterada. Todo ello favorece que las células se “despeguen” de la matriz celular e inicien el camino de proliferación descontrolada, y de ahí se encaminen a la metástasis.
También hemos detectado que las proteínas asociadas a distroglicanopatías en células tumorales se concentran anormalmente en el núcleo, donde pensamos llevan a cabo una función reguladora de la expresión génica que en buena parte puede estar asociada a la tumorigénesis.
Muchas enfermedades de la retina están causadas por mutaciones en un único gen, lo que suele ser una ventaja para desarrollar terapias génicas. En este contexto, la aprobación de la primera terapia génica para una distrofia hereditaria de la retina, producida por mutaciones en el gen RPE65, abrió un camino hacia el desarrollo de terapias génicas adicionales para estas enfermedades. ¿Existen otras terapias similares cerca de ser aprobadas?
Efectivamente, se puede decir que los ensayos en perros modelo y después en humanos, basados en la administración del gen RPE65 como terapia potencial de la amaurosis congénita de Leber, han propiciado la pronta aparición de numerosos ensayos clínicos dirigidos a otras enfermedades neurodegenerativas de la retina. Está en marcha (en fase 2/3) para la retinosis pigmentaria ligada al cromosoma X un tratamiento con el gen RPGR utilizando virus adenoasociados (AAV) como vectores, llevado a cabo por la compañía AGTC.
Otro vector AAV, en este caso portador del gen RS1, se está utilizando en ensayos en fase 1/2 para tratar la llamada retinosquisis ligada al X en el National Eye Institute de Estados Unidos.
Para la enfermedad de Stargardt existe otro ensayo clínico en fase 1/2 basado en la administración de un vector lentiviral (llamado EIAV) portador del gen ABCA4, llevado a cabo por la compañía Sanofi. Asimismo, esta compañía está llevando a cabo un ensayo clínico (también en fase 1/2) utilizando el mismo vector, portador del gen MYO7A, en pacientes con el síndrome de Usher.
Existen también otros ensayos en marcha para otras enfermedades degenerativas de la retina, como son la DMAE húmeda y seca, la neuropatía óptica hereditaria de Leber o la acromatopsia, y la lista se va incrementando…
Además de las terapias génicas, ¿existen otros tratamientos dirigidos a alteraciones genéticas concretas?
Estarían las llamadas terapias de edición genética, encaminadas a corregir las mutaciones causantes de cada alteración directamente sobre el genoma de las neuronas retinianas, pero me temo que aún debemos esperar no pocos años antes de que estas terapias den frutos significativos.
Son más prometedoras, las terapias optogenéticas, las cuales se basan en convertir en fotosensibles neuronas de la retina (distintas de los fotorreceptores) que aún no han degenerado.
¿Qué avances de los últimos años destacaría en el ámbito de las enfermedades genéticas de la retina?
No solo existen terapias génicas o de edición genética, sino una variedad muy amplia de aproximaciones terapéuticas actualmente en fase de investigación o ensayo. Resumiendo mucho, podríamos englobarlas en tratamientos con agentes antiapoptóticos, con antioxidantes, con agentes antiinflamatorios y con factores neurotróficos. Además, están las terapias de sustitución celular, que utilizan células madre o células retinianas derivadas de estas obtenidas en cultivo. Si consideramos todas estas terapias juntas, aunque hoy día solo sean potencialmente efectivas, ¡el avance que se está produciendo a nivel mundial es inmenso!
¿Qué cuestiones principales quedan por resolver?
Muchas de las terapias están sus comienzos o surgen numerosos problemas durante el desarrollo de los ensayos clínicos que implican su interrupción. Es preciso en estos casos optimizar vectores, probar otras dosis, combinar terapias o, en numerosas ocasiones, diseñar variantes de las terapias actualmente en ensayo (lo que implica comenzar de nuevo) o diseñar nuevas terapias.
Desgraciadamente, es imposible reconstruir una retina ya degenerada, por lo que las terapias solo serán efectivas en las fases iniciales de desarrollo de la enfermedad, pudiendo en el mejor de los casos ralentizar su avance. Pienso, no obstante que, dado el elevado volumen actual de terapias distintas en fase de ensayo clínico, algo funcionará y pronto. Podemos, así, ofrecerles esperanza hoy día a los enfermos y a sus descendientes.
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