Elena Fauste, María I. Panadero, Cristina Donis, Paola Otero y Carlos Bocos
Facultad de Farmacia, Universidad San Pablo-CEU, CEU Universities, Montepríncipe, Boadilla del Monte, 28668 Madrid, España
Durante la etapa perinatal, la salud materna juega un papel clave en el correcto desarrollo de la descendencia. Un gran número de estudios han demostrado cómo una incorrecta nutrición durante la gestación o la presencia de patologías como la obesidad o la diabetes pueden provocar la aparición de enfermedades cardiovasculares o alteraciones metabólicas en los descendientes (Gaillard, 2015). Este proceso se conoce como programación fetal (Perrone et al., 2016) y en él, la placenta ejerce un papel clave, ya que controla la llegada de nutrientes y protege al feto (Desoye et al., 2011). De esta manera, tanto situaciones de desnutrición como de sobrenutrición materna pueden provocar en los descendientes, una vez adultos, una alterada respuesta hormonal y metabólica, un mayor estrés oxidativo y modificaciones epigenéticas (Kwon y Kim, 2017).
El consumo de fructosa en forma de sacarosa o de sirope de maíz rico en fructosa se ha relacionado con el aumento en la incidencia de enfermedades tales como la obesidad, el síndrome metabólico, el hígado graso no alcohólico y la resistencia a la insulina. Su uso como azúcar añadido en bebidas azucaradas y alimentos procesados ha crecido exponencialmente, de manera paralela al aumento en la incidencia de todas estas patologías (Tappy y Lê, 2010). Diversos estudios en animales de experimentación evidencian que el consumo de fructosa durante la gestación conduce a alteraciones metabólicas en la descendencia (Rodríguez et al., 2013; Rodríguez, Panadero, Roglans, et al., 2016; Saad et al., 2016). A pesar de todo esto, el consumo de bebidas azucaradas no está contraindicado durante la gestación.
En estudios previos realizados por nuestro grupo de investigación demostramos que el consumo de fructosa durante la gestación provoca dislipemia, acumulación hepática de triglicéridos y una disminuida respuesta a leptina en las ratas gestantes, junto con una alterada respuesta a leptina y esteatosis hepática en los fetos (Rodríguez et al., 2013). Un hecho sorprendente fue que solamente los descendientes macho de madres que consumieron fructosa durante la gestación (madres-fructosa) presentaron una alterada respuesta a la insulina y bajos niveles de adiponectina en sangre (Rodríguez, Panadero, Roglans, et al., 2016). En cambio, la descendencia hembra no presentaba ninguna de estas alteraciones. Sin embargo, este fenotipo patológico se encontraba oculto, ya que cuando estas descendientes fueron reexpuestas a fructosa en la edad adulta, las hijas de madres-fructosa presentaron una clara dislipemia y esteatosis hepática (Rodríguez, Panadero, Rodrigo, et al., 2016).
Con los antecedentes previamente descritos y teniendo en cuenta que en la gestación se producen importantes cambios en el metabolismo lipídico y glucídico y en la respuesta a la insulina, en el presente estudio nos planteamos tres cuestiones: ¿podría únicamente la gestación ser capaz de revelar el fenotipo patológico programado en las descendientes de madres-fructosa?, ¿qué efecto provocaría la reexposición a fructosa en estas descendientes gestantes? y ¿podrían estos dos factores llegar a afectar a los fetos de las descendientes?
Para ello, se utilizaron ratas gestantes descendientes de madres que habían consumido fructosa en la gestación (madres-fructosa), a las cuales se les administró agua suplementada (FF) o no (FC) con fructosa durante su gestación. Además, se incluyó un grupo control de gestantes que nunca recibió fructosa (CC).
De esta manera, pudimos demostrar cómo el consumo de fructosa líquida durante el embarazo provoca una programación fetal anómala en la descendencia hembra, la cual se hace evidente al quedar esta preñada. De hecho, a estas ratas gestantes se les realizó un test de tolerancia oral a la glucosa el día 20 de gestación, observándose un aumento en los niveles de glucosa en plasma cuando se las reexponía a fructosa durante la gestación (FF). Sorprendentemente, ambos grupos de gestantes procedentes de madres-fructosa (tanto FC como FF) mostraron una incrementada secreción de insulina, en respuesta al bolo de glucosa administrado. Además, esta mayor insulinemia se mantenía en ambos grupos de gestantes el día 21 de gestación. Por tanto, la gestación es capaz de afectar a la respuesta a insulina en las descendientes de madres-fructosa y estos efectos son debidos a un proceso de programación fetal, ya que se observa incluso en las gestantes que no consumieron fructosa durante su gestación (FC). Es más, los fetos de estas gestantes también mostraron mayores niveles plasmáticos de insulina. Igualmente, se hallaron elevados niveles de leptina en plasma en ambos grupos de gestantes que eran hijas de madres-fructosa (FC y FF), lo cual podría estar relacionado con la menor sensibilidad a insulina encontrada en estos grupos experimentales.
Además, se ha demostrado cómo en situaciones de resistencia a la insulina hay rutas metabólicas activadas por esta hormona que dejan de funcionar, mientras que la síntesis de lípidos se mantiene (Weickert & Pfeiffer, 2006). En consecuencia, pudimos observar una clara acumulación de lípidos en el hígado de las descendientes de madres-fructosa (FC y FF). Y, aunque la fructosa es un sustrato lipogénico (Tappy & Lê, 2010), esta esteatosis hepática fue debida a la activación de la expresión de los principales genes y factores de transcripción lipogénicos, tanto en las gestantes que consumieron fructosa (FF) como, sorprendentemente, en las que no (FC). Es más, este efecto se observó también en sus fetos. Interesantemente, en los fetos de gestantes que no consumieron fructosa en su gestación (FC) apareció una incrementada peroxidación lipídica.
Es importante remarcar que esta programación fetal provocada por la fructosa era tan evidente que las descendientes preñadas que no consumieron fructosa durante su propia gestación (FC) mostraban efectos tan perjudiciales como las descendientes a las que sí se reexpuso a fructosa (FF). En nuestro conocimiento, esta es la primera vez que un estudio transgeneracional evalúa el efecto del consumo de fructosa de manera exclusiva en la gestación. Es más, los fetos de estas descendientes de madres-fructosa también presentaron los mismos efectos nocivos que sus madres tanto en su metabolismo como en la respuesta hormonal, además de una mayor peroxidación lipídica. En consecuencia, este trabajo, así como estudios previos realizados por nuestro grupo de investigación y otros autores, pone de manifiesto la importancia de unos correctos hábitos nutricionales durante el embarazo, ya que una excesiva ingesta de bebidas edulcoradas ricas en fructosa podría suponer un peligro para la salud tanto de las madres gestantes como la de sus hijos y nietos.
Con las limitaciones de extrapolar los resultados de animales de experimentación al ser humano, los hallazgos del presente trabajo podrían explicar porque durante la gestación en mujeres aparentemente sanas surgen alteraciones metabólicas y/o en la respuesta hormonal durante el embarazo, incluso tras haber seguido todas las recomendaciones médicas aconsejadas en este periodo.
Referencia: Fauste, E.; Panadero, M.I.; Donis, C.; Otero, P.; Bocos, C. Pregnancy Is Enough to Provoke Deleterious Effects in Descendants of Fructose-Fed Mothers and Their Fetuses. Nutrients 2021, 13, 3667. https://doi.org/10.3390/nu13103667
Bibliografía:
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Desoye, G., et al. Placental transport in pregnancy pathologies. Am J Clin Nutr, 94(6 Suppl). 2011. 1896S-1902S. https://doi.org/10.3945/ajcn.110.000851
Gaillard, R. . Maternal obesity during pregnancy and cardiovascular development and disease in the offspring. Eur J Epidemiol. 2015. 30(11), 1141-1152. https://doi.org/10.1007/s10654-015-0085-7
Kwon, E. J., y Kim, Y. J. What is fetal programming?: a lifetime health is under the control of in utero health. Obstet Gynecol Sci, 2017. 60(6), 506-519. https://doi.org/10.5468/ogs.2017.60.6.506
Perrone, S., et al. Fetal programming and early identification of newborns at high risk of free radical-mediated diseases. World J Clin Pediatr. 2016. 5(2), 172-181. https://doi.org/10.5409/wjcp.v5.i2.172
Rodríguez, L et al. Liquid fructose in pregnancy exacerbates fructose-induced dyslipidemia in adult female offspring. J Nutr Biochem, 2016. 32, 115-122. https://doi.org/10.1016/j.jnutbio.2016.02.013
Rodríguez, L et al . Fructose during pregnancy affects maternal and fetal leptin signaling. J Nutr Biochem. 2013. 24(10), 1709-1716. https://doi.org/10.1016/j.jnutbio.2013.02.011
Rodríguez, L. et al. . Fructose only in pregnancy provokes hyperinsulinemia, hypoadiponectinemia, and impaired insulin signaling in adult male, but not female, progeny. Eur J Nutr. 2016. 55(2), 665-674. https://doi.org/10.1007/s00394-015-0886-1
Saad, AF, et al. High-fructose diet in pregnancy leads to fetal programming of hypertension, insulin resistance, and obesity in adult offspring. Am J Obstet Gynecol. 2016. 215(3), 378.e371-376. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2016.03.038
Tappy, L y Lê, KA. Metabolic effects of fructose and the worldwide increase in obesity. Physiol Rev. 2010. 90(1), 23-46. https://doi.org/10.1152/physrev.00019.2009
Weickert, MO, y Pfeiffer, AF. Signalling mechanisms linking hepatic glucose and lipid metabolism. Diabetologia. 2006. 49(8), 1732-1741. https://doi.org/10.1007/s00125-006-0295-3
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