Investigadores del Instituto de Tecnología de California han desarrollado un sistema para hacer llegar la terapia génica al cerebro de forma más efectiva. La estrategia basada en la modificación de vectores virales podría favorecer el diseño de terapias para enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Huntington o la enfermedad de Parkinson.
Uno de los requisitos principales para que una terapia génica tenga éxito es hacer llegar el ARN o ADN terapéutico a las células que lo necesitan y no a otras, donde puedan tener un efecto no deseado. Para conseguir ese objetivo una estrategia es utilizar vectores víricos, derivados de virus presentes en la naturaleza que muestran preferencia por unos u otros tejidos. No obstante, esta estrategia puede resultar una limitación cuando no existen versiones de estos virus que infecten preferentemente el tejido afectado en una enfermedad. Esta situación ocurre, por ejemplo, en el caso de los virus adenoasociados (de los que se han derivado vectores víricos para diversas terapias génicas) y el sistema nervioso central.
Una solución parcial cuando un vector viral no tiene preferencia o tropismo hacia cerebro es inyectarlo directamente en la región del cerebro a tratar. No obstante, esta aproximación requiere gran precisión quirúrgica y no es adecuada cuando se busca dirigir la terapia a regiones amplias del cerebro.
La solución más deseable sería obtener un vector vírico que al ser inyectado en sangre pudiera atravesar la barrera hematoencefálica y ejercer su función en el cerebro de forma preferente. Este es el tipo de vector que ha desarrollado el equipo de investigadores del Instituto Caltech dirigido por Viviana Gradinaru, profesora de Neurociencia e Ingeniería Biológica y directora del Centro de Neurociencia Molecular y Celular del Instituto de Tecnología de California.
Optimizando los vectores víricos para terapia génica en cerebro
Los vectores víricos basados en virus adenoasociados suelen utilizar la cubierta externa del virus, la cápside, y reemplazar el contenido genético del virus por una construcción genética que incluye el gen terapéutico. En este caso, los investigadores han rastreado y estudiado el efecto de miles de variaciones en las cápsides de virus adenoasociados hasta identificar algunas que muestran características deseables y favorecen que las partículas víricas resultantes puedan atravesar la barrera hematoencefálica. Además, han identificado variantes de las cápsides virales que muestran un tropismo o preferencia hacia los tejidos cerebrales tras ser administradas de forma sistémica en ratones o primates no humanos.
La más prometedora de las cápsides que se dirigen de forma preferente al cerebro y acceden a él atravesando la barrera hematoencefálica es AAV.CAP-10, que muestra especificidad hacia las neuronas y, lo que es más interesante, evita el resto de los tejidos, como el hígado. El equipo de investigadores destaca también que esta cápside podría ser modificada también para obtener especificidad a diferentes subtipos de neuronas o evitar ciertas regiones cerebrales específicas en las que la terapia génica podría resultar tóxica.
De momento la capacidad de estos nuevos vectores víricos para cruzar la barrera hematoencefálica y facilitar la expresión de un producto génico en el cerebro se ha evaluado únicamente en ratones y primates no humanos (monos tití). No obstante, resultan una herramienta con gran potencial para la investigación básica y clínica. “Los resultados de esta investigación muestran que introducir diversidad en múltiples localizaciones de la superficie de la cápside de los virus adenoasociados puede aumentar la eficiencia de la expresión de transgenes y especificidad neuronal”, ha señalado la Dra. Gradinaru. “El poder de la ingeniería de virus adenoasociados para conferir nuevos tropismos y especificidad de tejido como mostramos para el cerebro frente al hígado, ha ampliado la investigación potencial y aplicaciones preclínicas que podrían facilitar nuevas aproximaciones terapéuticas para las enfermedades del cerebro”.
La enfermedad de Huntington y la ataxia de Friedreich, enfermedades neurodegenerativas causadas por mutaciones puntuales se incluyen entre las enfermedades que podrían verse beneficiadas con el desarrollo de terapias génicas administradas de forma sistémica pero dirigidas al sistema nervioso. Otro ejemplo, sería la enfermedad de Parkinson, caracterizada por el deterioro de las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo.
Referencia: Goertsen, D., Flytzanis, N.C., Goeden, N. et al. AAV capsid variants with brain-wide transgene expression and decreased liver targeting after intravenous delivery in mouse and marmoset. Nat Neurosci. 2021. https://doi.org/10.1038/s41593-021-00969-4
Fuente: New Technology is One Step Closer to Targeted Gene Therapy. https://www.caltech.edu/about/news/new-technology-is-one-step-closer-to-targeted-gene-therapy
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