Primeros resultados de un ensayo de terapia génica para un tipo grave de degeneración de la retina

Cristina Martínez-Fernández de la Camara

Nuffield Laboratory of Ophthalmology, Department of Clinical Neurosciences, University of Oxford, Oxford, UK

Oxford Eye Hospital, Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust, Oxford, UK

 

La retinosis pigmentaria (RP) engloba un grupo heterogéneo de enfermedades hereditarias de la retina que afecta a 1 de cada 4 000 individuos a nivel mundial. Se caracteriza por la degeneración prematura y progresiva de las células fotorreceptoras de la retina, los conos y los bastones, que conduce a la pérdida de la visión. La causa de la enfermedad es genética, pudiendo heredarse como un rasgo autosómico recesivo, dominante, ligado al X, oligogénico o mitocondrial.

La RP ligada al cromosoma X es una de las formas más graves de degeneración de la retina y representa entre el 10 y el 20% de todos los casos de RP. Hasta la fecha, solo se han identificado 3 genes asociados con este patrón de herencia, siendo el más común el gen regulador de la GTPasa de la retinosis pigmentaria (RPGR). Mutaciones en el gen RPGR representan más del 70% de los casos de RP ligada al X.

La RP causada por mutaciones en el gen RPGR es una forma grave de aparición temprana que afecta principalmente a hombres, progresa rápidamente y en la mayoría de los casos conduce a ceguera legal en la cuarta década de la vida. A día de hoy, no existe un tratamiento aprobado para la retinosis pigmentaria causada por mutaciones en el gen RPGR. Se han investigado varias opciones de tratamiento siendo la terapia génica la estrategia considerada más prometedora. Debido a la severidad del fenotipo, la incidencia relativamente alta y las características del gen RPGR, cuyo tamaño le permite ser empaquetado en vectores virales adeno-asociados (AAV), el interés que ha despertado entre la comunidad científica y clínica ha sido significativa en los últimos años. Sin embargo, la producción del vector terapéutico supone un desafío debido a la inestabilidad inherente de la secuencia génica que codifica para la isoforma específica de la retina, RPGRORF15. Este transcrito contiene una secuencia altamente repetitiva, rica en adeninas (A) y guaninas (G), que aumenta la inestabilidad de la secuencia y la hacen más propensa a mutaciones espontáneas durante el proceso de clonación y producción del vector y, puede generar proteínas truncadas cuando se reintroducen en la maquinaria transcripcional de la célula diana a través de la terapia génica. En los intentos por mejorar la estabilidad y la fidelidad de la secuencia se han explorado diversos enfoques, entre ellas, la optimización de codones. La optimización de codones está modelada in silico para reducir las repeticiones A/G, reducir el riesgo de splicing anómalo y evitar la creación de señales de poliadenilación prematuras. La secuencia optimizada con esta estrategia presenta, por tanto, más estabilidad y mayor fidelidad de secuencia reduciendo significativamente la síntesis de proteínas truncadas o anómalas.

 

terapia génica retinosis
Diferentes capas de células nerviosas en la retina. Imagen: Wei Li, National Eye Institute, National Institutes of Health, EEUU.

 

Actualmente hay tres ensayos clínicos de terapia génica para RPGR en curso. El primero de ellos, conocido como XIRIUS y patrocinado por Biogen (anteriormente Nightstar Therapeutics), comenzó en Marzo de 2017 y recientemente se han publicado los primeros resultados en la revista Nature Medicine. En este estudio, se reportan los resultados de 18 pacientes con variantes genéticamente confirmadas en el gen RPGR que fueron reclutados en 6 cohortes diferentes de 3 pacientes cada una que recibieron dosis crecientes del vector terapéutico (de 5×1010 partículas genómicas por mililitro (gp/ml) a 5×1012 gp/ml) inyectado en el espacio subretiniano. El vector terapéutico consiste en un virus adenoasociado que contiene una copia del gen humano RPGR mejorado con la optimización de codones bajo el control del promotor rodopsina quinasa (AAV8.RK.coRPGR). El principal objetivo de este estudio es determinar la dosis mayor que pueda administrarse de forma segura sin causar efectos secundarios graves. De forma secundaria, se evalúa la eficacia del tratamiento, para lo cual se mide la agudeza visual utilizando el optotipo estandarizado ETDRS, y la sensibilidad de la retina y el campo visual mediante microperimetría mesópica (MAIA).

Tras la terapia génica se observó una relación dosis-respuesta en todas las cohortes en términos de ganancia visual en los ojos tratados. Al tratarse principalmente de un estudio en el que se evalúa la seguridad del tratamiento, los pacientes de las primeras cohortes presentaban una degeneración retiniana muy avanzada. Por lo tanto, a dosis bajas no se observó ganancias obvias en la función visual de los ojos tratados. Los 3 pacientes que recibieron una dosis intermedia (5 x 1011 gp/ml) mostraron ganancias en la sensibilidad de la retina y la reversión de parte del campo visual perdido 1 mes tras la cirugía, efectos que se mantuvieron hasta el mes 6 de seguimiento. Estos efectos no se observaron en los ojos no tratados. Todos los pacientes describieron una mejoría subjetiva en la claridad visual y un aumento en el campo de visión del ojo tratado 1 mes tras la operación. La evaluación funcional mostró una agudeza visual similar a la basal.

En cuanto a los efectos secundarios, especial atención han tenido los posibles signos de inflamación intraocular, por haberse observado en previos ensayos de terapia génica. Aquellos pacientes que recibieron dosis más bajas no presentaron signos de inflamación durante el periodo de seguimiento. En las cohortes que recibieron la dosis más alta (5 x1012 gp/ml) se observaron signos sutiles de inflamación en 7 de 9 pacientes. La inflamación observada en este ensayo fue leve y contenida en el espacio subretiniano, donde se inyectó el vector. Estos signos se pudieron apreciar como depósitos en el espacio subretiniano que fueron vistos como masas hiperreflectantes en imágenes de tomografía de coherencia óptica (OCT). Clínicamente no hubo casos de lesiones coroidales o retinianas, vasculitis, edema macular cistoide o vitritis. Se observó un caso de uveítis anterior en un paciente, probablemente relacionada con el procedimiento quirúrgico, que se resolvió 4 semanas tras la cirugía con un tratamiento de esteroides tópicos. La inflamación subretiniana se resolvió en todos los casos a los 6 meses tras un tratamiento de corticosteroides orales. Aquellos pacientes que recibieron dosis más altas y presentaron inflamación, mostraron aun así ganancias visuales en los ojos tratados 1 mes tras la terapia génica que se mantuvieron a los 6 meses de seguimiento.

En conclusión, en esta primera parte de la fase I del ensayo de terapia génica empleando el vector AAV8.RK.coRPGR no se observó ninguna toxicidad dosis-limitante. Algunos de los criterios de valoración secundarios de eficacia del tratamiento sugieren la reversión de la pérdida del campo visual. Una de las principales hipótesis para explicar esta reversión es la reorganización y rehabilitación de los segmentos externos de los fotorreceptores. La proteína RPGR se localiza en el cilio conector de estas células conectando el cuerpo celular con el segmento externo. En modelos animales deficientes en RPGR se ha observado el acortamiento de estos segmentos externos. Por tanto, esta ganancia de campo visual podría relacionarse con la regeneración de las estructuras retinianas externas tras una exitosa transferencia génica.

Referencia: Cehajic-Kapetanovic J, et al. Initial results from a first-in-human gene therapy trial on X-linked retinitis pigmentosa caused by mutations in RPGR. Nat Med. 2020. Doi: https://doi.org/10.1038/s41591-020-0763-1

 

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