Un equipo internacional de investigadores ha identificado las variantes genéticas causantes de una condición que afecta principalmente al sistema nervioso y que, hasta ahora, no tenía diagnóstico. Su estudio, que se fundamenta en los datos de un paciente sin diagnóstico que visitó la consulta médica de uno de los investigadores, ha servido para identificar otros pacientes con mutaciones en el mismo gen y posibles dianas terapéuticas para el tratamiento de esta enfermedad genética rara.
“La historia de nuestros hallazgos comenzó con un paciente que vi en la clínica y que presentaba una combinación poco común de problemas”, cuenta el Dr. Daniel Calame, investigador del Departamento de Pediatría de la Escuela de Medicina de Baylor y autor principal del estudio, quien recibió al paciente en su consulta. “El paciente presentaba graves problemas de desarrollo, epilepsia y una insensibilidad total al dolor, algo muy atípico. La enfermedad no había sido diagnosticada a pesar de numerosas pruebas realizadas por genetistas y neurólogos”.
El diagnóstico de una enfermedad rara, especialmente en trastornos genéticos que afectan al sistema nervioso, puede llegar a ser una verdadera odisea tanto para los pacientes como para los profesionales sanitarios. Esto es debido, principalmente, a la gran heterogeneidad de los síntomas. Si bien algunos casos se diagnostican mediante estudios genéticos, muchas mutaciones son tan raras que pasan desapercibidas, retrasando notablemente el diagnóstico.
En el trabajo, publicado en la revista Genetics in Medicine, el equipo ha logrado obtener un diagnóstico genético tanto para el paciente del Dr. Calame como para otros 29 pacientes que, hasta ahora, no habían podido ser diagnosticados. Para conseguir la conexión entre el gen y la enfermedad rara de los pacientes, el Dr. Calame ha contado con la participación de otros especialistas de la Escuela de Medicina de Baylor, la Universidad Nacional de Singapur y otras instituciones globales.
FLVCR1, un misterio clínico a resolver
En su investigación, el Dr. Calame y su equipo analizaron el genoma del paciente, en busca de mutaciones genéticas que pudieran explicar su fenotipo clínico. “Esto nos llevó a un gen, FLVCR1, y a un misterio clínico que resolver”, explica Calame.
El gen FLVCR1, ubicado en el cromosoma 1, juega un importante papel en la producción de eritrocitos, así como en el transporte de dos importantes moléculas (colina y etanolamina) dentro de las células. Diferentes estudios han demostrado que la colina es imprescindible para el desarrollo del sistema nervioso y su déficit puede provocar anemia, enfermedad hepática y déficit inmunológico, entre otras cosas.
Existen evidencias de que la pérdida de función del gen homólogo a FLVCR1 en modelos de ratón es letal en los primeros estadios del desarrollo. Sin embargo, las malformaciones observadas en embriones de ratón son muy diferentes a las que presentaba el paciente del Dr. Calame. “Los embriones de ratón presentan malformaciones óseas en la cabeza y las extremidades y una producción defectuosa de glóbulos rojos, lo que recuerda a la anemia de Diamond-Blackfan (DBA) en las personas, pero esto era diferente de lo que vimos en nuestro paciente”, explica Calame.
Otros estudios relacionaban las mutaciones en FLVCR1 con el desarrollo temprano de ataxias (deficiencias en el control muscular), condición que tampoco presentaba el paciente de Calame. “Estábamos intrigados. Por un lado, teníamos un paciente con una mutación rara en FLVCR1 y graves trastornos del desarrollo, epilepsia y una insensibilidad total al dolor, pero por otro lado, había pacientes con mutaciones raras en el mismo gen que presentaban un conjunto diferente de problemas”, explica el Dr. Calame. “¿Podría ser que esas diferentes mutaciones de FLVCR1 causaran no un conjunto, sino un espectro de características que observamos en todos los pacientes combinados?”.
Una visión más amplia de las variaciones en el gen FLVCR1 identificadas en pacientes con una enfermedad rara
Para resolver el misterio de la heterogeneidad de síntomas relacionados con las mutaciones en FLVCR1, el equipo buscó otros pacientes en la misma situación, dentro de grandes bases de datos genómicos. Para ello, analizó los datos de las bases de datos del Baylor-Hopkins Center for Mendelian Genomics y del Baylor Genetics Clinical Diagnostic Laboratory, entre otras. Esto les permitió identificar 29 nuevos pacientes con 22 variantes raras diferentes en FLVCR1.
Las características y sintomatología de estos pacientes eran bastante heterogéneas: trastornos graves del desarrollo, microcefalia, malformaciones cerebrales, epilepsia, muerte prematura, entre otras. Sin embargo, todos los pacientes gravemente afectados compartían rasgos como la anemia o las malformaciones óseas.
Estudiando las vías moleculares relacionadas con FLVCR1
En un segundo paso del estudio, el equipo del Dr. Calame analizó los mecanismos moleculares relacionados con el gen FLVCR1 en modelos celulares con mutaciones en este gen. Para ello, colaboró con el laboratorio del Dr. Lon Nam Nguyen en la Universidad Nacional de Singapur.
Juntos, los equipos de investigadores estudiaron los efectos celulares de las mutaciones encontradas en los 30 pacientes participantes en el estudio. El análisis reveló que las variantes genéticas en FLVCR1 reducen hasta en un 50% el transporte de la colina y la etanolamina en el interior de las células. Esto sugiere que el déficit en el transporte de estas dos moléculas puede estar relacionado con fallos en el desarrollo neurológico y la anemia.
Un nuevo diagnóstico genético para 30 pacientes con una enfermedad rara
Este trabajo ayuda a comprender mejor las funciones del gen FLVCR1 y sus efectos sobre el transporte de la colina y la etanolamina en el interior celular, así como su impacto directo sobre 30 personas con una enfermedad rara que, hasta ahora, no habían podido recibir un diagnóstico genético.
“Los 30 individuos gravemente afectados que se mencionan aquí se habían sometido a una secuenciación clínica o de investigación del exoma o genoma, que identificó las variantes FLVCR1 notificadas, aunque en cada caso se consideró previamente que las variantes no contribuían o que tenían una importancia incierta dada la aparente discordancia de características entre los pacientes”, explica el Dr. Calame. “Estas suposiciones falsas ilustran la importancia de incorporar datos de organismos modelo en el análisis del genoma personalizado para enfermedades raras y la necesidad de anticipar características más graves y más leves de los pacientes asociadas con cada gen de la enfermedad para maximizar el rendimiento de las pruebas genéticas de diagnóstico”, añade.
El equipo de investigadores resalta, además, el potencial terapéutico de los suplementos en colina y etanolamina en pacientes con variantes genéticas en FLVCR1. Futuras investigaciones podrían confirmar si la administración de estas moléculas podría ser beneficiosa para atenuar o revertir los síntomas en estos pacientes.
Artículo original:
Calame DG, et al. Biallelic variation in the choline and ethanolamine transporter FLVCR1 underlies a severe developmental disorder spectrum. Genet Med. 2024 Sep 19:101273. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.gim.2024.101273.
Fuente:
One gene provides diagnoses for 30 patients whose condition was unexplained for years. Baylor College of Medicine. https://blogs.bcm.edu/2024/11/08/from-the-labs-one-gene-provides-diagnoses-for-30-patients-whose-condition-was-unexplained-for-years/
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