La fructosa, un azúcar presente de manera natural en frutas, verduras y miel, ha pasado de ser considerada una alternativa idónea al uso de la glucosa en diabéticos a encontrarse en el punto de mira como factor de riesgo para la salud. El consumo de fructosa como azúcar añadido ha aumentado de manera alarmante, especialmente a través del consumo de bebidas azucaradas y alimentos procesados. Este hecho coincide con el preocupante incremento observado en la incidencia de enfermedades metabólicas y cardiovasculares, como son la obesidad, la hipertensión, la diabetes tipo 2 y la hipertrofia cardíaca. Esta última es una afección en la que el corazón adquiere un tamaño excesivo y que puede derivar en el desarrollo de insuficiencia cardíaca. Esta patología suele desembocar en una situación de hipertensión. Es interesante resaltar que estudios recientes han demostrado que la ingesta de fructosa puede promover el desarrollo de alteraciones en el corazón.
El metabolismo hepático de la fructosa conduce a la producción, por un lado, de especies reactivas de oxígeno (ROS) que favorecen la aparición de estrés oxidativo y, por otro, de sorbitol, una molécula capaz de alterar el equilibrio osmótico celular. Curiosamente, se ha demostrado que tanto el estrés oxidativo como los cambios en la osmolaridad están implicados en el desarrollo de hipertrofia cardiaca. Además, en el estrés cardíaco se activan factores de transcripción, como HIF1α, que estimulan el crecimiento descontrolado de los cardiomiocitos, propiciando la aparición de hipertrofia.
Efectos del consumo de fructosa durante la gestación
Previamente se ha descrito que el consumo de fructosa durante la gestación conduce al desarrollo en las propias gestantes de hipertrofia cardíaca, junto con la aparición de estrés oxidativo, acumulación de lípidos y otras alteraciones metabólicas. En nuestro trabajo en un modelo en rata demostramos que dichos efectos se mantienen de manera intergeneracional, ya que las hembras descendientes de madres que consumieron dicho azúcar durante el embarazo muestran también estas alteraciones durante su propia gestación, lo cual sugiere la existencia de un fenómeno de programación fetal. El desarrollo de hipertrofia cardiaca que se observó en la gestación de las descendientes fue consecuencia del consumo de fructosa de sus madres y coincide con otros efectos deletéreos que habíamos descrito en estas mismas gestantes procedentes de madres-fructosa, tales como la disminución de la sensibilidad a la insulina, hiperleptinemia y la acumulación de lípidos tanto en el hígado como en la placenta, alcanzando estos efectos incluso a sus fetos.
En el presente estudio con ratas como modelo se analizaron tres grupos experimentales: el grupo CC, que nunca estuvo expuesto a fructosa durante la gestación, ni sus madres ni ellas mismas; el grupo FC, que estaba formado por descendientes de madres que consumieron fructosa durante la gestación, pero que no estuvieron reexpuestas a este azúcar durante su propio embarazo; y el grupo FF, descendientes de madres alimentadas con fructosa durante la gestación y que, además, consumieron este azúcar durante su propio embarazo. Así, pudimos examinar cómo la exposición materna y la reexposición a fructosa de las descendientes impactan en el desarrollo de hipertrofia cardíaca durante la gestación.
El consumo materno de fructosa durante la gestación afecta a expresión genes y metabolismo
El consumo materno de fructosa condujo en las descendientes gestantes, independientemente del tratamiento durante su propia gestación (FC y FF), a un aumento en el tamaño del corazón comparado con las gestantes controles (CC). Asociado a este hecho se detectó un aumento significativo en la expresión de genes relacionados con la hipertrofia cardíaca, como NPPB, y una reducción en genes vinculados a la autofagia, como ATG7, lo que sugiere una disminución de la capacidad del corazón para manejar el estrés celular. Estos efectos fueron especialmente pronunciados en el grupo FF.
En consonancia con la aparición de hipertrofia, las ratas gestantes FC y FF mostraron una activación de HIF1α y de genes relacionados, como VEGFα y BNIP3. Estos efectos podrían estar mediados por mecanismos epigenéticos, tal y como han sugerido estudios previos.
Por otro lado, se observaron también en este grupo experimental alteraciones en la homeostasis osmótica. De esta manera, las gestantes FC y FF presentaron un aumento en la expresión de AR, enzima responsable de la formación de sorbitol, junto con una disminución de SMIT, transportador del osmolito mioinositol, lo cual sugiere la existencia de una acumulación de osmolitos. Este desequilibrio osmótico podría contribuir al remodelado cardíaco observado en estas ratas.
Finalmente, las hembras del grupo FF presentaron un aumento en los niveles de carbonilos de proteínas, confirmando la presencia de una situación de estrés oxidativo. Es más, este desequilibrio se acompañó de una reducción en la expresión de genes relacionados con el metabolismo del aminoácido glutamina, como la glutaminasa, lo que indica una menor protección de estos animales frente al estrés metabólico.
Implicaciones para las recomendaciones de dieta materna durante la gestación
Los resultados obtenidos revelan que el consumo de fructosa durante la gestación induce un fenotipo oculto en la descendencia hembra que se manifiesta durante su propio embarazo, independientemente de la dieta recibida. Este fenotipo se caracteriza por el desarrollo de hipertrofia cardíaca y alteraciones metabólicas, poniendo de manifiesto una interacción entre la programación fetal y los factores ambientales como la dieta materna. Aunque estudios previos han señalado la relación entre dietas ricas en fructosa y el remodelado cardíaco en descendientes macho, nuestra investigación avanza un paso más al evidenciar los efectos específicos de la fructosa en las descendientes hembra.
Los resultados obtenidos sugieren que un consumo elevado de fructosa durante el embarazo podría tener repercusiones a largo plazo en la salud cardiovascular de las generaciones futuras, con el consiguiente desarrollo de enfermedades metabólicas y cardíacas. Si bien el consumo de fructosa no está formalmente contraindicado durante la gestación, nuestros hallazgos subrayan la urgencia de reevaluar las recomendaciones dietéticas para mitigar los riesgos a largo plazo para la salud de las generaciones venideras. Las decisiones sobre política alimentaria de hoy no sólo impactan a la población consumidora actual, sino que pueden tener efectos duraderos en la salud de las generaciones futuras.
Artículo científico principal
Donis, C., et al. Cardiac Hypertrophy in Pregnant Rats, Descendants of Fructose-Fed Mothers, an Effect That Worsens with Fructose Supplementation. Foods. 2024;13(18):2944. doi: 10.3390/foods13182944.
Bibliografía
Dong Y., et al. The intestinal-hepatic axis: A comprehensive review on fructose metabolism and its association with mortality and chronic metabolic diseases. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2023:1–14. doi: 10.1080/10408398.2023.2253468.
Jensen T., et al. Fructose and Sugar: A Major Mediator of Nonalcoholic Fatty Liver Disease. J. Hepatol. 2018 (68):1063–1075. doi: 10.1016/j.jhep.2018.01.019.
Jung S., et al. Dietary Fructose and Fructose-Induced Pathologies. Annu. Rev. Nutr. 2022 (42):45–66. doi: 10.1146/annurev-nutr-062220-025831.
Zhang Y., et al. High fructose causes cardiac hypertrophy via mitochondrial signaling pathway. Am. J. Transl. Res. 2016, 8:4869–4880.
Oldfield C.J., et al. Mechanisms for the transition from physiological to pathological cardiac hypertrophy. Can. J. Physiol. Pharmacol. 2020, 98:74–84. doi: 10.1139/cjpp-2019-0566.
Hannou S.A., et al. Fructose metabolism and metabolic disease. J. Clin. Investig. 2018, 128:545–555. doi: 10.1172/JCI96702.
Madlala H.P., et al. Uric acid and transforming growth factor in fructose-induced production of reactive oxygen species in skeletal muscle. Nutr. Rev. 2024, 74:259. doi: 10.1093/nutrit/nuv111.
Mirtschink P., et al. Fructose metabolism, cardiometabolic risk, and the epidemic of coronary artery disease. Eur. Heart J. 2018, 39:2497–2505. doi: 10.1093/eurheartj/ehx518.
Mirtschink P., et al. HIF-driven SF3B1 induces KHK-C to enforce fructolysis and heart disease. Nature. 2015, 522:444–449. doi: 10.1038/nature14508.
Olaniyi, K.S.; Olatunji, L.A. Preventive effects of l-glutamine on gestational fructose-induced cardiac hypertrophy: Involvement of pyruvate dehydrogenase kinase-4. Appl. Physiol. Nutr. Metab. 2019, 44:1345–1354.
Fauste E., et al. Pregnancy Is Enough to Provoke Deleterious Effects in Descendants of Fructose-Fed Mothers and Their Fetuses. Nutrients. 2021, 13:3667. doi: 10.3390/nu13103667.
Laukka T., et al. Fumarate and Succinate Regulate Expression of Hypoxia-inducible Genes via TET Enzymes. J. Biol. Chem. 2016, 291:4256–4265. doi: 10.1074/jbc.M115.688762.
Leu S., et al. Maternal Fructose Intake Exacerbates Cardiac Remodeling in Offspring with Ventricular Pressure Overload. Nutrients. 2021, 13:3267. doi: 10.3390/nu13093267.
Autores:
Cristina Donis, Elena Fauste, Madelín Pérez-Armas, Paola Otero, María I Panadero y Carlos Bocos.
Facultad de Farmacia, Universidad San Pablo-CEU, CEU Universities, Montepríncipe, Boadilla del Monte, 28668 Madrid, España.
Si te ha gustado esta noticia y quieres aprender más sobre Genética en Medicina, te interesa nuestra formación, como el “Máster de Medicina de Precisión y Genética Clínica“, o el “Experto Universitario en Genética Médica y Genómica“.
