Dos recientes estudios revelan que ciertos tumores con deleciones en 9p21.3 o inestabilidad de microsatélites alta dependen del gen PELO para su supervivencia y plantean a este gen como diana terapéutica en aproximadamente el 5% de los cánceres en adultos.
Aprovechar vulnerabilidades y dependencias específicas de las células tumorales ha demostrado ser una estrategia de gran valor para hacer frente al cáncer. Muchos esfuerzos están dirigidos a identificar alteraciones que pueden producir letalidad sintética, fenómeno en el que la inactivación de dos genes específicos provoca la muerte celular, mientras que la pérdida de uno no compromete a la célula. En cáncer, esta característica se aprovecha para bloquear una diana esencial para las células tumorales porque ya han perdido otra función clave relacionada. Los inhibidores de PARP, empleados en cánceres con deficiencias en la reparación del ADN, son un ejemplo de esta aproximación.
En esta misma dirección, investigadores del Cancer Dependency Map (DepMap) han identificado recientemente una nueva relación de letalidad sintética que afecta a ciertos tumores con dos tipos de alteraciones moleculares. Estas mutaciones generan una dependencia de las células tumorales hacia el gen PELO por lo que inhibir la función del gen podría representar una estrategia terapéutica para aproximadamente el 5% de los cánceres en adultos. Los resultados se han publicado en dos artículos publicados en Nature.
“Estos cánceres constituyen una enorme necesidad médica no cubierta, porque no disponemos de fármacos eficaces para ellos”, ha resaltado Francisca Vázquez, codirectora del estudio y directora de DepMap. “Apuntar a letalidades sintéticas es una buena manera de ampliar el repertorio de tumores que somos capaces de tratar. Esta nueva letalidad sintética que hemos encontrado demuestra lo potentes que pueden ser los conjuntos de datos DepMap”.
Identificación de una nueva vulnerabilidad de las células tumorales
Para identificar nuevas dianas terapéuticas basadas en letalidad sintética, los investigadores analizaron datos del Cancer Dependency Map, que recoge información de más de 1200 líneas celulares de cáncer con cambios genéticos introducidos mediante herramientas CRISPR. Su objetivo era encontrar genes esenciales para la supervivencia de células con mutaciones específicas.
El análisis reveló que las células tumorales con deleciones en la región 9p21.3 o con inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) dependen del gen PELO para sobrevivir. Esta dependencia se debe a que ambas alteraciones afectan la estabilidad de un complejo de proteínas, conocido como SKIc que participa en el control de calidad del ARN mensajero y en la extracción de ARN de ribosomas bloqueados.
Los investigadores detectaron que en los tumores con deleciones en 9p21.3, la pérdida del gen FOCAD, un estabilizador del SKIc, conduce a una alteración en la función del complejo. Por otro lado, en los cánceres con MSI-H, la mutación de TTC37, otro componente esencial del SKIc, genera una situación similar. Como resultado final, las células dependen de PELO para mantener la actividad normal de los ribosomas.
De la investigación al desarrollo de una terapia
Los resultados del estudio abren nuevas posibilidades terapéuticas para pacientes con tumores que presentan pérdida genética en la región cromosómica 9p21.3 o inestabilidad por microsatélites. Dado que aproximadamente el 5% de los cánceres en adultos presentan estas características, la inhibición de PELO podría representar una opción de tratamiento para un grupo significativo de pacientes.
Los resultados sobre la nueva vulnerabilidad de las células tumorales también tienen implicaciones en la identificación de pacientes que podrían beneficiarse de estos tratamientos. El análisis de los niveles de proteínas como FOCAD mediante técnicas como la inmunohistoquímica podría servir como biomarcador para seleccionar a los pacientes que presentan dependencia de l gen PELO.
Finalmente, los investigadores plantean que podría haber otros genes que den lugar a conexiones de letalidad sintética en combinación con el gen PELO. Esta posibilidad ampliaría el número de pacientes susceptibles de recibir terapia basada en la vulnerabilidad.
Artículos científicos:
Borck, P.C., Boyle, I., Jankovic, K. et al. SKI complex loss renders 9p21.3-deleted or MSI-H cancers dependent on PELO. Nature 638, 1104–1111 (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08509-3
Prindle, V., Richardson, A.E., Sher, K.R. et al. Synthetic lethality of mRNA quality control complexes in cancer. Nature 638, 1095–1103 (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08398-6
Fuentes:
Hellen CUT, Pestova TV. Superkiller complex problems expose a cancer-cell vulnerability. Nature. 2025 Feb;638(8052):897-899. doi: 10.1038/d41586-025-00086-3.
Mutations in two gene pairs point to a promising drug target in 5 percent of adult cancers. https://www.broadinstitute.org/news/mutations-two-gene-pairs-point-promising-drug-target-5-percent-adult-cancers
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