El reanálisis de los genomas de 26 poblaciones en cinco continentes revela un tesoro de variación genética oculto en regiones repetitivas del ADN.
Un equipo internacional ha ampliado significativamente el catálogo de la variación genética humana conocida. Los conjuntos de datos resultantes, compartidos en dos publicaciones consecutivas en la revista Nature, constituyen lo que puede ser la visión general más completa del genoma humano hasta la fecha.
El primer trabajo, liderado conjuntamente por el Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL), la Universidad Heinrich Heine de Düsseldorf (HHU) y el Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona, analizó los genomas de 1.019 personas procedentes de 26 poblaciones de los cinco continentes.
El equipo analizó las variantes estructurales en el genoma humano. Se trata de grandes trozos de ADN que han sido eliminados, duplicados, insertados, invertidos o mezclados. Las diferencias en las variantes estructurales entre personas pueden implicar cambios en miles de letras del ADN a la vez, lo que a menudo conlleva la eliminación de genes y la promoción de muchas enfermedades raras y diferentes tipos de cáncer.
El equipo encontró y clasificó más de 167.000 variantes estructurales en las 1.019 personas, duplicando la cantidad conocida de variación estructural en el pangenoma humano, una referencia que agrupa el ADN de muchas personas en lugar de disponer de un solo genoma de referencia. Cada persona era portadora de una media de 7,5 millones de letras en cambios estructurales, lo que subraya la abundante edición del genoma que la naturaleza realiza por sí sola.
«Encontramos un tesoro oculto de variación genética en estas poblaciones, muchas de las cuales estaban subrepresentadas en conjuntos de referencia anteriores. Por ejemplo, el 50,9% de las inserciones y el 14,5% de las deleciones que encontramos no se han reportado en catálogos de variaciones anteriores. Es un paso importante para mapear los puntos ciegos en el genoma humano y reducir el sesgo que durante mucho tiempo ha favorecido a los genomas de ascendencia europea y allana el camino para que las terapias funcionen igual de bien para personas de todo el mundo«, ha señalado el Dr. Bernardo Rodríguez Martín, coautor principal del estudio.
Alrededor de tres de cada cinco (59%) de las variantes descubiertas se dieron en menos del uno por ciento de las personas, un nivel de rareza crucial para el diagnóstico de enfermedades genéticas porque puede ayudar a filtrar variaciones inofensivas de manera más efectiva. En pruebas, el nuevo conjunto de referencia reduce la lista de mutaciones sospechosas de decenas de miles a solo unos pocos centenares, acelerando el camino hacia el diagnóstico de enfermedades raras y otros tipos de enfermedades como el cáncer.
Gran parte de la diversidad genética está en elementos repetitivos del genoma
Bernardo Rodríguez Martin comenzó a trabajar en el proyecto en el laboratorio de Jan Korbel en el EMBL y lo completó después de trasladarse al CRG, donde creó su propio grupo de investigación. Desarrolló SVAN, un software que categoriza cada cambio en el ADN, con etiquetas del tipo «pieza extra copiada» o «trozo eliminado», lo que ayudó al equipo a examinar los datos genéticos para discernir nuevos patrones.
SVAN descubrió que más de la mitad de la diversidad descubierta en el estudio se encuentra en tramos altamente repetitivos de ADN, partes del genoma que alguna vez se descartaron como basura o demasiado difíciles de estudiar. «Los elementos repetitivos representan una reserva de diversidad genética rica, aunque ha sido pasada por alto con anterioridad. Son protagonistas clave en la diversidad, la enfermedad y la evolución humana«, afirma Emiliano Sotelo Fonseca, estudiante de doctorado en el CRG y coautor del primer estudio.
Estos segmentos repetitivos de ADN también incluyen elementos móviles, también conocidos como «genes saltarines» debido a su capacidad para copiarse y pegarse alrededor del genoma. El estudio encontró que, entre los miles de elementos móviles en el genoma humano, la mayor parte de la actividad de la línea germinal se deriva de la actividad de unas pocas docenas de elementos altamente activos.
Por ejemplo, se descubrió que un elemento LINE-1 particularmente hiperactivo secuestra a un poderoso elemento regulador para hacer muchas más copias de sí mismo de lo habitual, dispersando material genético en el ADN de muchas personas. También se observó un truco similar con otra clase de genes saltarines llamados SVA.
«Nuestro trabajo muestra cómo los elementos móviles aumentan su actividad secuestrando a los interruptores que regulan el genoma, una estrategia infravalorada que podría ayudar a impulsar enfermedades como el cáncer y que merece ser investigada en más profundidad«, afirma el Dr. Rodríguez Martín.
Análisis del genoma con mayor precisión
El segundo estudio, dirigido conjuntamente por el Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL) y la Universidad Heinrich Heine de Düsseldorf (HHU), utilizó un conjunto de muestras mucho más pequeño, de 65 personas, pero combinó varios métodos de secuenciación potentes para reconstruir los genomas humanos con un detalle sin precedentes.
El enfoque ayudó al equipo internacional a decodificar los tramos más difíciles de leer, incluidos los centrómeros. Los ensamblajes casi completos y sin espacios de cada cromosoma de estas personas ayudaron a identificar grandes variantes genéticas dentro de esas regiones que no fueron detectables en el primer estudio ni en otros previos.
Los hallazgos muestran que la combinación del enfoque del primer estudio, con muchos genomas secuenciados a una profundidad modesta, con el enfoque del segundo, de unos pocos genomas secuenciados con gran detalle, es el camino más rápido hacia un mapa completo e inclusivo de la variación genética humana.
«Un estudio utiliza menos potencia de secuenciación, pero una cohorte mucho más grande. El otro utiliza una cohorte más pequeña, pero con mucha más potencia de secuenciación por muestra. Esto condujo a conclusiones complementarias«, dice el Dr. Jan Korbel, líder de grupo, jefe en funciones del EMBL Heidelberg, y coautor principal de ambos estudios.
La importancia de la secuenciación de fragmentos largos para estudiar la variación genética humana
Ambos estudios son fruto de la resecuenciación de personas del proyecto 1.000 Genomas, el primer esfuerzo para mapear la diversidad genética global en 2015. El proyecto se basó en la tecnología de secuenciación de «lectura corta», que solo permite leer fragmentos muy pequeños de ADN a la vez. Estos eran demasiado cortos para revelar grandes trozos de ADN que faltan o están copiados, tramos largos que cambian de dirección o repeticiones que parecen casi idénticas en muchos lugares.
Los avances logrados por los nuevos estudios fueron posibles gracias a la secuenciación de «lectura larga», una tecnología reciente que lee de miles a decenas de miles de letras de ADN de una sola vez, lo que ayuda encontrar grandes cantidades de variación oculta indetectable con “lectura corta”.
Los estudios aportan avances importantes para la construcción de un pangenoma humano de referencia. Durante los últimos veinte años, se ha utilizado la secuencia de ADN de una persona como el genoma humano «estándar». Un pangenoma sería más adecuado para la medicina personalizada, ya que reflejaría la diversidad global.
Mediante el desarrollo de algoritmos innovadores que pueden analizar 1.019 genomas diversos y 65 genomas extremadamente completos, los autores de ambos estudios proporcionan una hoja de ruta que permite que el ensamblaje de un verdadero pangenoma humano sea algo más factible y no solo una mera aspiración, especialmente porque los costos de secuenciación de lectura larga están disminuyendo.
«A través de estos estudios, hemos creado un recurso completo y médicamente relevante que ahora puede ser utilizado por investigadores/as de todo el mundo para comprender mejor los orígenes de la variación genómica humana y ver cómo se ve afectada por una gran cantidad de factores diferentes«, ha señalado Tobias Marschall, profesor de la Universidad Heinrich Heine de Düsseldorf y coautor principal de ambos estudios. «Este es un gran ejemplo de investigación colaborativo que abre nuevas perspectivas en la ciencia genómica y es un paso hacia un pangenoma humano más completo«.
Artículos científicos
Schloissnig, S., Pani, S., Ebler, J. et al. Structural variation in 1,019 diverse humans based on long-read sequencing. Nature. 2025.. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-025-09290-7
Logsdon, G.A., Ebert, P., Audano, P.A. et al. Complex genetic variation in nearly complete human genomes. Nature. 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-025-09140-6
