El pangenoma humano: reconstruyendo un genoma representativo de la especie
Amparo Tolosa, Genotipia

Una nueva colección de genomas humanos facilitará la identificación de nuevas variantes genéticas y su conexión con enfermedades.

Todos los genomas humanos se parecen notablemente. De hecho, son casi idénticos. En general se considera que los genomas de dos personas cualesquiera coinciden en un 99%. La clave, lo que hace que cada persona sea única, se encuentra en pequeñas diferencias en la secuencia del ADN, que no solo afectan a sus características físicas sino también a múltiples aspectos de su salud.

Para identificar estas diferencias, un elemento esencial en los estudios genómicos de los últimos años ha sido el genoma humano de referencia. Esta secuencia consenso es como un mapa sobre el que reconstruir las secuencias de otros genomas humanos. Además, permite compararlos y detectar variaciones en las secuencias de cada persona respecto de la secuencia estándar. En definitiva, es una herramienta indispensable en la práctica clínica para el diagnóstico genético.

Un pangenoma para capturar la diversidad de la especie humana

El genoma humano de referencia actual tiene algunas limitaciones importantes. Por una parte, aunque deriva de los genomas de alrededor de 20 personas, la mayor parte consiste en la secuencia correspondiente a una única persona. Esto implica que no es completamente representativo de la especie.

Debido a que las poblaciones con diferente ascendencia pueden tener variaciones específicas y ausentes en otras poblaciones, un único genoma no puede representar a la especie. En este escenario, comparar cualquier secuencia humana frente a un único genoma de referencia, podría llevar a sesgos en los resultados. Así, sería necesario más bien un muestrario de genomas representativos de la especie.

Por otra parte, el genoma humano de referencia todavía tiene algunos huecos, debido a la dificultad de secuenciar ciertos fragmentos repetitivos del genoma.

La construcción de un pangenoma humano que realiza el Consorcio del Pangenoma Humano de Referencia soluciona ambos problemas. Para capturar mejor la diversidad genómica humana los investigadores han aumentado significativamente el número de genomas. Concretamente el pangenoma, que ya no se presenta como una única secuencia sino como múltiples versiones del genoma humano, se ha desarrollado a partir de 47 personas de diversa ascendencia genética.

Además, el Pangenoma Humano rellena la mayoría de los huecos que todavía existían en el genoma de referencia actual, ya que incorpora los resultados del Consorcio T2T, destinado a completar la secuencia del genoma humano.

Primer pangenoma humano de referencia

El primer borrador de un pangenoma humano de referencia y algunos ejemplos de su potencial para los estudios genómicos se han publicado hoy en diversos artículos de la revista Nature.

Este primer pangenoma engloba la información de 47 personas de diferentes poblaciones. Como cada persona tiene dos copias de su genoma, el pangenoma recoge la información de 94 genomas, que gracias al proyecto T2T incluyen 119 millones de pares de bases ausentes en el genoma humano de referencia actual. En futuras versiones, los investigadores planean capturar la diversidad humana ampliando el número de genomas: 700 de ellos derivados de 350 personas.

Más allá de crear un genoma de referencia que represente a la especie entre los objetivos del Consorcio del Genoma Humano de Referencia se encuentran mejorar la tecnología de secuenciación de ADN y generar recursos para que la comunidad investigadora utilice el nuevo pangenoma.

De momento, los investigadores ya destacan notables mejoras en el análisis genómico realizado con el borrador del pangenoma humano generado. Las secuencias genómicas, que recogen más del 99% de cada genoma, reducen en un 34% los errores en la identificación de variantes genéticas de pequeño tamaño . Además, han duplicado el número de variantes estructurales detectadas, respecto al genoma de referencia actual.

Importancia para la genética clínica

Una de las principales utilidades del pangenoma humano radica en su potencial para entender cómo influyen las variantes genómicas en la salud y trasladar los resultados a todas las personas, independientemente de su ascendencia.

“El pangenoma humano de referencia nos permitirá representar decenas de miles de variantes genómicas nuevas en regiones del genoma que eran previamente inaccesibles”, destaca Wen-Wei Liao, investigador en la Universidad de Yale y primer autor del trabajo donde se describe la obtención del pangenoma. “Con un pangenoma de referencia podemos acelerar la investigación clínica mejorando nuestra comprensión de la conexión entre los genes y los rasgos de la enfermedad”.

El pangenoma humano refleja mejor la variación genómica entre las diferentes poblaciones genómicas, por lo que contribuye a conocer las características específicas de cada individuo. Además, permite identificar variantes que no podían ser detectadas con el anterior genoma de referencia. De esta forma, puede apoyar el desarrollo de la medicina personalizada.

“Los investigadores básicos y clínicos que utilizan la genómica necesitan acceso a una secuencia de referencia que refleje la extraordinaria diversidad de la población humana”, ha señalado Eric Green, director del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano de EE. UU. “Esto ayudará a convertir la referencia en algo útil para todas las personas ayudando a reducir la posibilidad de propagar disparidades en la salud”.

Artículos científicos:

Paten B, et al. A draft human pangenome reference. Nature. 2023. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/s41586-023-05896-x

Eichler E, et al. Increased mutation and gene conversion within human segmental duplications. Nature 2023. DOI: https://www.nature.com/articles/s41586-023-05895-y

Garrison E, et al. Recombination between heterologous human acrocentric chromosomes. Nature. 2023. DOI: https://www.nature.com/articles/s41586-023-05976-y

Fuentes: 

National Human Genome Research Institute. https://www.genome.gov/

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