Descubren el procesado del ARN como nueva dianas terapéutica para la forma común de la diabetes y una variante precoz poco frecuente.
Las mutaciones en un único gen, HNF1A, provocan MODY3, una forma rara y de aparición temprana de diabetes. Alteraciones de menor escala en ese mismo gen son frecuentes y, de forma discreta, predisponen a millones de personas a desarrollar diabetes tipo 2. Un estudio que se publica en Cell Metabolism desvela la razón de este fenómeno.
Un equipo del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona demuestra que la raíz del problema se encuentra, de manera fundamental, en las células β productoras de insulina. Mediante modelos de ratón, se inactivó HNF1A en distintos tejidos y tipos celulares, el hígado, intestino y las células α y β pancreáticas, de forma individual. Los niveles de glucosa sanguínea solo resultaban alterados cuando el gen se eliminaba en las células β.
HNF1A regula múltiples genes, incluido un gen responsable del splicing del ARN
HNF1A es un factor de transcripción, es decir, su función consiste en unirse al ADN y ajustar la expresión de otros genes. El trabajo muestra que la supresión de HNF1A en células β humanas o murinas afecta a la expresión de más de un centenar de genes, muchos de los cuales codifican componentes moleculares necesarios para el transporte y la liberación de insulina.
Asimismo, el equipo constató que uno de los objetivos directos de HNF1A es A1CF, un segundo gen encargado de ensamblar (o hacer splicing) las moléculas de ARN antes de que se traduzcan en proteínas. Cuando HNF1A está mutado, los niveles de A1CF se desploman y las moléculas de ARN de la célula β se desordenan de forma caótica, acumulándose entre 1.900 y 2.300 errores de splicing diferentes.
“Cuando HNF1A falla, dos cosas salen mal al mismo tiempo. Cientos de genes que dependen del gen comienzan a funcionar incorrectamente. Eso, por sí solo, basta para debilitar la secreción de insulina, pero la pérdida de A1CF implica que los ARN que aún se producen ahora se ensamblan de forma incorrecta. Ambos factores importan, pero el primer golpe es más amplio y prepara el terreno, mientras que el segundo añade disfunción adicional”, afirma Matías Gonzalo De Vas, co-primer autor del estudio.
Papel en las células pancreáticas
El análisis de células pancreáticas humanas ilustró un panorama similar. En donantes sanos se observó una población robusta de células β con elevada actividad de HNF1A y A1CF, mientras que en donantes con diabetes tipo 2 se detectó un aumento significativo de poblaciones celulares con baja actividad de ambos genes.
“En personas con diabetes tipo 2, por cada célula β de alto rendimiento encontramos unas ocho de bajo rendimiento, mientras que los donantes sanos mostraban una proporción más equilibrada de una a una. Es un cambio drástico que demuestra cómo una sola mutación puede desencadenar la pérdida de función de tejidos y órganos enteros”, señala Edgar Bernardo, co-primer autor del trabajo.
Resultados que apuntan al ARN como diana terapéutica para la diabetes
Los hallazgos ofrecen nuevas dianas terapéuticas de intervención tanto para MODY3, que afecta en torno al 0,03 % de la población, como para la diabetes tipo 2, una enfermedad tan extendida que uno de cada nueve adultos, unos 600 millones de personas en todo el mundo, convive ya con ella.
Patologías como la atrofia muscular espinal han pasado a ser tratables corrigiendo mensajes de ARN desordenados. Dado que el defecto descrito en el estudio radica en el splicing del ARN, la misma estrategia podría, en principio, emplearse para “reeditar” las moléculas de ARN de las células β y atacar así una de las causas primarias de la diabetes.
“Las terapias existentes para la diabetes tratan de disminuir la glucemia sin corregir los defectos subyacentes y las anomalías de ARN que hemos encontrado son subsanables y ofrecen un objetivo claro, algo poco habitual en una enfermedad increíblemente compleja”, explica el Dr. Jorge Ferrer, autor principal del estudio e investigador del Centro de Regulación Genómica y de CIBERDEM.
No obstante, la diabetes tipo 2 está impulsada por múltiples genes y factores relacionados con el estilo de vida. “Podemos afirmar que este programa defectuoso tiene una contribución causal”, dice el Dr. Ferrer, “pero existen otros fallos moleculares que también deben abordarse. Este es solo un elemento de un rompecabezas mayor que también habrá que resolver”.
Su grupo de investigación planea ahora elaborar lo que denomina una lista de piezas moleculares en la cadena de mando genética, con la esperanza de identificar todas las proteínas y moléculas de ARN susceptibles de convertirse en dianas terapéuticas. “El objetivo es señalar los blancos más prácticos para nuevas terapias dirigidas a las células β, de modo que podamos traducir estos hallazgos en tratamientos eficaces”, concluye el Dr. Ferrer.
Artículo científico
Bernardo E, et al. HNF1A and A1CF coordinate a beta cell transcription-splicing axis that is disrupted in type 2 diabetes. Cell Metab. 2025 Aug 6:S1550-4131(25)00334-1. doi: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.07.007
