Una terapia génica dirigida a circuitos cerebrales del dolor reproduce los efectos analgésicos de la morfina sin activar las vías asociadas a la adicción.
La estrategia, probada en modelos animales, actúa sobre ciertas neuronas y abre la puerta a tratamientos más seguros para el dolor crónico.
El dolor crónico constituye uno de los grandes problemas de salud pública a nivel mundial. Afecta a decenas de millones de personas con un impacto directo en la calidad de vida, la salud mental y la capacidad laboral de quienes lo sufren. Por este motivo, a menudo se le describe como una “epidemia silenciosa”, con un elevado coste sanitario y social.
En la actualidad, los tratamientos disponibles para el dolor crónico son limitados. Los analgésicos opioides, como la morfina, son una de las opciones más eficaces para aliviar el sufrimiento. Sin embargo, su uso prolongado se asocia a la aparición de tolerancia, dependencia, diversos efectos secundarios graves y riesgo de trastorno por uso de opioides. Esta situación ha impulsado la búsqueda de alternativas que permitan aliviar el dolor sin reproducir los problemas asociados a estos fármacos.
Una estrategia muy prometedora es la presentada recientemente por investigadores de la Universidad de Pensilvania, en colaboración con la Universidad Carnegie Mellon y la Universidad de Stanford. Se trata de una terapia génica capaz de reducir el componente emocional del dolor crónico actuando sobre circuitos cerebrales concretos. Con resultados prometedores en un modelo animal, los investigadores proponen un modo de reproducir los efectos beneficiosos de la morfina en el cerebro sin activar los mecanismos que conducen a la adicción.
Desconectar la parte emocional del dolor para reducir el sufrimiento
Al inicio del estudio los investigadores se plantearon dos preguntas: cómo actúan los opioides a nivel cerebral para reducir el sufrimiento y si es posible reproducir ese efecto de manera más selectiva. Para encontrar las respuestas se centraron en el córtex cingulado anterior, una región cerebral implicada en la sensación de malestar y angustia asociada a la experiencia del dolor.
Mediante modelos de dolor en ratón y técnicas avanzadas de análisis del comportamiento basadas en inteligencia artificial, el equipo identificó poblaciones de neuronas del córtex cingulado anterior cuya actividad se incrementa de forma persistente durante el dolor crónico. Los investigadores también observaron que una parte importante de estas neuronas expresan el gen Oprm1, que codifica el receptor μ-opioide, diana principal de fármacos como la morfina.
Partiendo de este descubrimiento, los investigadores diseñaron una plataforma experimental con la que demostraron que la morfina reduce de forma selectiva la actividad de estos circuitos corticales asociados al sufrimiento, sin alterar la percepción sensorial básica del estímulo doloroso.
En un siguiente paso, el equipo desarrolló una terapia génica basada en vectores virales adenoasociados que permite inhibir de forma controlada las neuronas del córtex cingulado anterior que expresan Oprm1. Para regular la actividad de la terapia, recurrieron a receptores quimiogenéticos activables por un fármaco específico, lo que actúa como un “interruptor” para reducir la actividad de estas neuronas cuando se administra el ligando correspondiente.
En modelos animales de dolor, la activación de la terapia génica produjo una reducción sostenida de los comportamientos asociados al malestar y al sufrimiento, comparable a la obtenida con morfina. De forma muy relevante, no se observaron signos de activación de los circuitos de recompensa ni desarrollo de tolerancia tras administraciones repetidas, dos de los principales problemas de los opioides clásicos.
Del laboratorio a la clínica: hacia una terapia génica para el futuro del tratamiento del dolor crónico
En un contexto marcado por la crisis de los opioides y la falta de alternativas eficaces para millones de personas con dolor crónico, los resultados del trabajo aportan una base experimental relevante para replantear cómo se aborda el tratamiento del dolor desde la genética y la biotecnología. Como señalan los autores, actuar de forma selectiva sobre el componente afectivo del dolor podría permitir aliviar el sufrimiento sin eliminar por completo la capacidad de detectar estímulos nocivos. Terapias génicas previas para tratar el dolor habían estado dirigidas a actuar frente a la percepción del dolor, con resultados modestos pero también prometedores.
Si los resultados se confirman en estudios posteriores, esta estrategia podría contribuir a aliviar el sufrimiento sin alimentar problemas de dependencia, uno de los grandes retos de la medicina actual. No obstante, por el momento, la aplicación en pacientes queda todavía muy lejos. Solo se ha probado en modelos animales por lo que será necesario evaluar la seguridad a largo plazo, optimizar los sistemas de administración y explorar estrategias que permitan su adaptación a humanos. En la actualidad el equipo ya trabaja en fases posteriores del proyecto con la vista puesta en futuros ensayos clínicos.
En paralelo, la terapia supone un avance en el desarrollo de terapias génicas dirigidas al sistema nervioso central en el tratamiento del dolor crónico. Aunque se trata de resultados preclínicos, la demostración de que es posible modular circuitos específicos del cerebro con precisión abre nuevas vías para el desarrollo de tratamientos más seguros.
Artículo científico
Oswell, C.S., Rogers, S.A., James, J.G. et al. Mimicking opioid analgesia in cortical pain circuits. Nature 649, 938–947 (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09908-w
Fuente
Massaly N, Smith ML. Chronic pain could be eased by uncoupling the sensory and emotional experiences. Nature. 2026 Jan;649(8098):832-833. doi: 10.1038/d41586-025-03987-5.
Gene therapy ‘switch’ may offer non-addictive pain relief. https://www.pennmedicine.org/news/gene-therapy-switch-may-offer-non-addictive-pain-relief
