Lucía Márquez Martínez
Manel Esteller (San Baudilio de Llobregat, 1968) es uno de los expertos en epigenética – el conjunto de procesos químicos que modifican la actividad del ADN pero sin alterar su secuencia- más conocidos dentro y fuera de nuestras fronteras. Cuenta con más de 200 artículos científicos y a pesar de su juventud ha logrado desarrollar una intensa trayectoria en el mundo de la investigación. En la actualidad ejerce como director del programa de Epigenética y Biología del Cáncer del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) y como profesor en ICREA y en la Universidad de Barcelona.
Sería imposible enumerar aquí todos los premios que ha recibido Esteller en los últimos años, pero entre ellos destacan el Premio Nacional de Genética, el Jaime I o el de Mejor Investigador Joven de Europa.
Genética Médica le entrevista tras su intervención como ponente en el curso de Postgrado en Genética Médica organizado por la Universitat de València y el ADEIT.
¿Cree que asistimos a una Edad de Oro de la epigenética?
Realmente asistimos a una época en la que la epigenética es una de las disciplinas de la biología más populares. Esto en gran parte se debe a que se ha beneficiado de los avances en la genómica, de la capacidad de estudiar muchos genes. La primera alteración epigenética en un cáncer fue descrita al mismo tiempo que la primera mutación en un oncogen: en 1983. Pero debido a la ausencia de herramientas, este ámbito de investigación estuvo parado hasta 1996-1997, cuando se encontró el primer gen supresor de cáncer inactivado epigenéticamente. Éste fue el punto de partida.
Ahora la gran explosión de la genómica ha permitido que tengamos acceso a una gran cantidad de conocimiento, tanto que a veces es difícil de manejar. Además, ha habido una democratización de la biología molecular que hace que incluso pequeños laboratorios puedan llevar a cabo algunas técnicas que les permiten investigar la epigenética de muchos genes.
Usted se inició en la epigenética cuando esta disciplina comenzaba a despuntar, ¿qué le movió a hacerlo?
Todo empezó porque yo estaba trabajando en Barcelona sobre un gen que sabía que era importante para un cáncer y para el que, a pesar de no encontrar ninguna mutación, no existía actividad. Entonces pensé: “Alguien dijo una vez que la metilación es importante”. Más adelante, mientras realizaba mis estudios posdoctorales en la Johns Hopkins University (Baltimore, Estados Unidos), planteé a los investigadores que ese gen iba a ser uno de los primeros activados epigenéticamente. Y así fue. Poco a poco fuimos llegando a más y más genes.
¿Cuáles son los principales hitos que se han producido en este campo desde que inició su trayectoria hasta ahora?
En primer lugar llegó el reconocimiento de los primeros genes importantes en cáncer que están inactivados por mecanismos epigenéticos. Después obtuvimos los primeros fármacos epigenéticos aprobados para uso en pacientes. Y el último reto ha sido haber conseguido epigenomas completos, algo que comenzamos a lograr entre el año 2010 y el 2012.
¿Qué provoca las alteraciones epigenéticas? ¿Algunas de las marcas pueden ser heredables?
Debemos pensar que la epigenética es algo bueno y que es lo que nos permite funcionar. Sin ella no funcionamos. Y la prueba es que cuando la epigenética no es correcta se producen enfermedades. Los cambios epigenéticos son debidos a dos factores: uno es simplemente el azar, como vivimos más tiempo hay más probabilidades de que se produzca un error y sea seleccionado.
Además, también hay factores externos que provocan modificaciones químicas en nuestro material genético. Conocemos algunos de ellos como el tabaco, el alcohol o la radiación solar. De igual modo, las personas que tienen alterado el ritmo sueño-vigilia debido a su profesión, como guardias nocturnos o azafatas, tienen más riesgo de sufrir determinados tumores. El azar y estas influencias externas se suman para provocar cambios.
Por otra parte, también tenemos una epigenética heredable que nos define como especie y como individuos. Es más, la epigenética nos define como seres dentro de una colectividad y un área geográfica concreta según nos adaptamos a ella. También hace lo mismo con cada órgano: determina qué es un corazón, qué es un cerebro etc. Y dentro de un órgano define cada región del mismo.
Esta disciplina está siendo especialmente explotada en la investigación contra el cáncer, ¿por qué motivos?
El cáncer es una enfermedad muy prevalente, una de cada tres personas tendrá cáncer a lo largo de su vida. Al ser una dolencia tan frecuente es comprensible que haya mucha investigación a su alrededor. Además, como ya he comentado, el primer gen con regulación epigenética estudiado estaba relacionado con el cáncer, lo cual influyó en la dirección en la que se enfocaron los estudios iniciales de este campo.
Por otra parte, en cáncer, a diferencia de por ejemplo las enfermedades neurodegenerativas, es posible conseguir muestras para estudiarlas ya que es viable extirpar el tumor y analizarlo. También se pueden tener modelos celulares en el laboratorio.
¿Qué enfermedades, además del cáncer, cuentan con un componente epigenético?
Está claro que la genética alterada participa en las enfermedades autoinmunes, en las que tú produces anticuerpos contra tus propias células y en las patologías neurodegenerativas como el Alzhéimer y el Párkinson. También tiene un papel preponderante en la formación de las placas de la arterioesclerosis, como hemos demostrado recientemente.
En realidad, todas las enfermedades tienen un componente epigenético del mismo modo que lo tienen genético. Ambos se suman, se da una sinergia que es la que produce la patología.
¿Cómo puede la epigenética influir en la personalización de los tratamientos médicos?
Ésta es una de las áreas en las que más se está invirtiendo hoy en día. Actualmente queremos proporcionar el fármaco adecuado al paciente adecuado y en el momento adecuado. Podemos llamarla medicina personalizada o de precisión. La epigenética del tumor contribuye a predecir a qué fármaco será sensible. De hecho, uno de los pocos test epigenéticos aprobados hoy en día para su uso clínico busca predecir la respuesta de un tumor cerebral a un fármaco.
¿Hasta qué punto interaccionan los mecanismos epigenéticos con los ciclos circadianos?
Ahora empezamos a darnos cuenta de que hay algunas proteínas epigenéticas que controlan actividades neurológicas. Por ejemplo, en 2009 demostramos que la mayoría de tumores no respetan los ritmos circadianos.
¿Qué ventajas tienes los tratamientos epigenéticos respecto a los de otro tipo?
Una ventaja segura es que se pueden combinar con otra clase de fármacos. Y la ventaja añadida es que pueden darse en dosis bajas mantenidas en el tiempo. Es decir, no cuentan con muchos efectos secundarios. De esta forma, no apostamos por una terapia de shock sino por una de modulación en la que los genes que estaban inactivados vuelvan a expresarse y contribuyan a parar la célula cancerosa.
Pero, ¿no activan genes que no deberían ser activados? ¿Los mecanismos de inactivación de las células normales son suficientemente fuertes para evitarlo?
Tenemos que pensar que en una célula cancerosa todo lo que puede estar activo ya lo está, de forma que los fármacos no sumarán. Además la regulación fisiológica de la célula es mucho más fuerte que la desregulación patológica.
¿Es posible modificar nuestra epigenética a través de nuestros hábitos de vida?
Para los investigadores siempre es más sencillo decir qué produce algo que qué evita algo. Pero sí podemos afirmar, por ejemplo, que las dietas equilibradas permiten a las células mantenerse en unos márgenes adecuados. La restricción calórica, es decir, las ingestas no demasiado copiosas, también resulta beneficiosa. Está comprobado que los animales que tienen esta limitación de calorías, sin llegar a pasar hambre, viven más tiempo. Las personas centenarias suelen llevar una vida bastante frugal. En este sentido, la epigenética da una explicación biológica a decálogos sobre la vida sana que son conocidos por la sociedad.
Hace poco le han concedido el VI Premio Nacional de Oncología de la Fundación Echevarne. ¿Cómo influyen los galardones en la labor del investigador?
Los premios no son un fin de camino sino que son el pistoletazo de salida en la carrera. Suponen un estímulo para seguir haciendo cosas, para continuar trabajado. Pero creo que también son una herramienta social para poner la investigación en el mapa, porque normalmente se habla poco de ella. La investigación es una parte esencial de la cultura, de la economía y de la sociedad en general. En otros países eso lo tienen muy claro y aquí aún falta camino por hacer.
