El dalcetrapib es un compuesto que aumenta los niveles de colesterol HDL (el colesterol bueno) mediante la inhibición de la proteína CETP (cholesterol ester transfer protein). Diferentes evidencias aportadas por estudios epidemiológicos, clínicos, moleculares, celulares o basados en modelos animales apoyan la utilización del colesterol HDL como diana terapéutica para las enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, un ensayo con dalcetrapib con más de 15.000 pacientes no mostró ninguna mejora clínica en los grupos de participantes definidos bioquímica o clínicamente.
Un nuevo trabajo, llevado a cabo en la Universidad de Montreal, Canadá, indica que las diferencias en la respuesta al fármaco observadas en los ensayos clínicos están mediadas por sus diferencias genéticas, y más concretamente por polimorfismos en el gen ADCY9 (adenylate cyclase 9).
Los investigadores llevaron a cabo un estudio de asociación del genoma completo en el que se estudiaron más de cinco millones de variantes genéticas en cerca de 6.000 participantes de un estudio clínico donde se evaluaba la efectividad del dalcetrapib en relación con las enfermedades cardiovasculares.
El análisis estadístico reveló una fuerte asociación del polimorfismo rs1967309, localizado en el gen ADCY9, con eventos cardiovasculares en los participantes que recibieron tratamiento con dalcetrapib, respecto a los que recibieron un placebo. Así, los pacientes con genotipo AA para el polimorfismo mostraron una reducción del 39% en el conjunto de eventos cardiovasculares constituido por muerte por enfermedad coronaria del corazón, parada cardíaca, o infarto, angina inestable o revascularización coronaria, respecto a los tratados con placebo. De forma opuesta, en los pacientes homocigotos para el otro alelo del polimorfismo, esto es, aquellos con genotipo GG, se observó un aumento del 27%. Otros polimorfismos del gen, situados en la misma región que rs1067309, mostraron resultados similares, aunque en menor grado. Además, el equipo encontró que diferentes polimorfismos de ADCY9 tenían una influencia en los efectos del fármaco sobre el grosor de la carótida y la arteriosclerosis. Estos resultados fueron replicados en una segunda muestra, confirmando su relevancia.
ADCY9 codifica para una enzima que convierte estímulos extracelulares en señales intracelulares. Aunque su papel en relación a la respuesta al dalcetrapib requerirá de estudios más detallados, los autores sugieren que podría estar influenciada por la interferencia de dichas señales intracelulares o ser debida al efecto del fármaco en la función de ADCY9.
“Estos resultados llevarán a un estudio clínico basado en genética en pacientes con la adecuada composición genética, que pueda ser revisado por las agencias reguladoras y que proporcione terapia personalizada con dalcetrapib,” ha manifestado Jean-Claude Tardif, director del Instituto del Corazón de Montreal y profesor en la Universidad de Montreal. “Además ofrece una gran esperanza para los tratamientos precisos en pacientes con enfermedad cardiovascular y para frenar la arteriosclerosis, la primera causa de mortalidad en el mundo.”
La farmacogenética ha experimentado un rápido avance en los últimos años, especialmente en el campo de la oncología. Con el desarrollo de técnicas de análisis del genoma cada vez más precisas, su alcance, y por ende el de la medicina personalizada, se está viendo ampliado cada vez más, perfilando un futuro en el que la composición genética de un individuo determinará el tipo de tratamiento más adecuado para una condición.
Referencia: Tardif JC, et al. Pharmacogenomic Determinants of the Cardiovascular Effects of Dalcetrapib. Circ Cardiovasc Genet. 2015 Jan 11. pii: CIRCGENETICS.114.000663.
Fuente: https://www.icm-mhi.org/en/world-first-discovery-personalized-therapy-cardiovascular-disease
