MicroARNs y metabolismo del colesterol

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

Un equipo de investigación del Massachusetts General Hospital ha identificado cuatro microARNs que intervienen en la regulación del metabolismo del colesterol y otros lípidos.

El metabolismo del colesterol y los lípidos constituye un punto clave en el correcto funcionamiento del organismo y la salud humana. Su alteración está relacionada con diversas condiciones cardiovasculares y metabólicas como la enfermedad coronaria, el síndrome metabólico o la diabetes de tipo 2. Diferentes estudios de asociación del genoma completo han identificado variantes genéticas asociadas a la predisposición a tener alteraciones en los niveles de colesterol y otros lípidos en sangre. En algunos casos, dichas variantes genéticas se localizan cerca de genes que codifican para proteínas conocidos y permiten evaluar la participación de sus productos génicos en los procesos biológicos relacionados con el metabolismo y transporte de los lípidos. Sin embargo, los genes que dan lugar a proteínas suponen menos del 2% del genoma, por lo que en muchos casos se desconoce cómo intervienen las variantes genéticas identificadas en la regulación de los niveles de lípidos en sangre.

La reciente apreciación de la importancia de las regiones genómicas que no codifican para proteínas ha abierto el camino hacia la investigación de los elementos genéticos implicados en la regulación de la expresión génica, como son las regiones reguladoras o los ARNs no codificantes. Entre estos últimos se encuentran los microARNs, pequeñas moléculas de ARN capaces de regular e interferir la expresión de los ARNs mensajeros. Numerosos estudios han mostrado ya la relación de los microARNs con diversos procesos biológicos y enfermedades. Por ejemplo, el microARN miR-33 está relacionado con el metabolismo del colesterol en mamíferos y recientemente se ha observado que regula la inflamación y contribuye a la formación de placas en la aterosclerosis. Sin embargo, todavía no se había realizado un análisis extenso del papel de los microARNs en relación al metabolismo de lípidos en humanos.

Con el objetivo de identificar aquellos microARNs que intervienen en el metabolismo del colesterol y otros lípidos, el primer paso de los investigadores fue buscar todas las variantes genéticas asociadas a la presencia de anomalías en los niveles de lípidos en plasma, que habían sido identificadas en estudios de asociación del genoma completo. Para ello tuvieron en cuenta la variabilidad genética de más de 188.000 personas. A continuación, evaluaron si en la región genómica donde se encontraba cada una de las variantes, existía alguna secuencia correspondiente a un microARN. De este modo encontraron que 69 microARNs se localizaban cerca de las variantes genéticas asociadas a los niveles anómalos de lípidos. Los cuatro microARNs más significativos del conjunto, miR-128-1, miR-148a, miR-130b y miR-301b, no se localizan cerca de ninguna región cromosómica relacionada con los niveles de lípidos en sangre. Por esta razón, el equipo decidió profundizar en su relación con el metabolismo de los lípidos.

A través de diferentes experimentos in vitro e in vivo los investigadores encontraron que los cuatro microARNs regulan la absorción de colesterol LDL y el flujo de colesterol por medio del control de la expresión de las proteínas LDLR (encargada de mantener los niveles de colesterol LDL en sangre) y ABCA1 (componente de la ruta responsable de eliminar el colesterol de las células periféricas y transportarlo de vuelta al hígado para su excreción), respectivamente. Además, debido a intervenir también en el metabolismo de la glucosa, la alteración del microARN miR-128-1 podría contribuir a otros aspectos del síndrome metabólico.

Los resultados del trabajo no sólo amplían el conocimiento de la función de los microARNs en relación al metabolismo de los lípidos sino que además plantean posibles soluciones terapéuticas para los desórdenes cardiometabólicos causados por su desregulación.

“Estamos haciendo un seguimiento de estos resultados mediante estudios dirigidos a saber si el bloqueo de estos microARNs podría reducir la aterosclerosis, enfermedades cardiovasculares y enfermedades inflamatorias por hígado graso en animales,” indica Anders Näär, profesor de Biología Celular en la Universidad de Harvard y director del trabajo. “Esperamos que este descubrimiento lleve a nuevas y más efectivas formas de tratar o incluso prevenir la enfermedad cardiovascular y otros desórdenes metabólicos.”

Referencia: Wagschal A, et al. Genome-wide identification of microRNAs regulating cholesterol and triglyceride homeostasis. Nat Med. 2015 Oct 26. doi: 10.1038/nm.3980.

Fuente: http://www.massgeneral.org/about/pressrelease.aspx?id=1862