Amparo Tolosa, Genética Médica News
La adquisición de tolerancia por parte de los linfocitos B se inicia durante su desarrollo en la médula ósea. Allí, la reorganización de los genes que codifican los receptores de la superficie de los linfocitos permite generar una amplia diversidad de linfocitos preparados para reconocer diferentes sustancias. En un primer control celular, únicamente aquellos linfocitos B que no son autorreactivos pueden salir de la médula. El resto, sufre nuevas reorganizaciones en los genes. Si continúan siendo autorreactivos son eliminados tras activarse un programa de apoptosis. Posteriormente, una vez fuera de la médula ósea, los linfocitos B pasan por otros puntos de control.
Aunque diferentes estudios han determinado la existencia de múltiples mecanismos moleculares implicados en la adquisición de la tolerancia inmunológica de los linfocitos B, en la actualidad, los procesos biológicos que participan en la misma no han sido perfectamente caracterizados, especialmente aquellos relacionados con los microARNs – moléculas de ARN pequeñas capaces de regular e interferir en la expresión de los ARNs mensajeros. Hasta ahora.
Un equipo de investigadores del Scripps Research Institute acaba de identificar al microARN miR-148a como regulador de la tolerancia inmunológica de los linfocitos B, lo que aporta nuevas claves para entender no sólo el desarrollo de este tipo celular, clave para sistema inmune, sino también los mecanismos que dan lugar a las enfermedades autoinmunes.
Los investigadores llevaron a cabo un rastreo funcional en el que evaluaron la capacidad de microARNs producidos habitualmente en los linfocitos B para regular la tolerancia inmunológica. De este modo observaron que la sobreexpresión de miR-148a interfiere con la regulación de la apoptosis de los linfocitos autorreactivos y promueve que los linfocitos B escapen al primer punto de control de tolerancia.
La expresión de miR-148 es regulada de forma precisa durante el desarrollo de los linfocitos B y sus niveles aumentan en las enfermedades autoinmunes con frecuencia, lo que llevó a los investigadores a evaluar el papel de miR148a en las enfermedades autoinmunes. Al aumentar la expresión del microARN en un modelo de lupus en ratón, observaron que la enfermedad se desarrollaba más rápidamente.
Además, a través de diferentes experimentos, el equipo identificó 119 genes con secuencias de unión de miR-148a en su ARN mensajero y cuya expresión es reprimida por este microARN. Enfocándose en aquellos relacionados con la supervivencia celular, el equipo confirmó la conexión entre tres de ellos, Gadd45a, Bcl2l11 y Pten, y la tolerancia inmunológica, al encontrar que su supresión daba lugar a la misma alteración en la tolerancia de los linfocitos que la sobreexpresión de miR-148a.
Los resultados del trabajo muestran una vez más el importante papel de los microARNs como reguladores de diferentes procesos biológicos del organismo, y cómo la alteración de sus niveles puede dar lugar a situaciones patológicas. “Estudios previos habían demostrado que existe una ruptura de los mecanismos de tolerancia inmunológica de los linfocitos B en las enfermedades autoinmunes, pero no se conocía el papel de microARNs específicos en este proceso,” manifiesta Alicia González Martín, investigadora postdoctoral en el Scripps Research Institute y primera firmante del trabajo. “Nuestro estudio identifica por primera vez un microARN, miR-148a, que regula la tolerancia inmunológica de los linfocitos B.”
Además, la identificación de miR-148a como regulador de la capacidad de los linfocitos B para no reaccionar contra el propio organismo señala directamente a esta molécula como un punto de partida para desarrollar terapias frente a las enfermedades autoinmunes.
“Hemos establecido una relación causa-efecto entre la expresión aumentada de miR-148a en linfocitos, que se había observado en pacientes de lupus, y el desarrollo de esta enfermedad,” indica González Martín a Genética Médica News. “El descubrimiento del papel de miR-148a en lupus nos conduce a una posible diana para el desarrollo de nuevas terapias para el tratamiento de enfermedades autoinmunes.”
El siguiente paso de los investigadores será analizar otras funciones del microARN en el organismo para estimar si la inhibición de su acción tendría efectos secundarios.
Referencia: Gonzalez-Martin A, et al. The microRNA miR-148a functions as a critical regulator of B cell tolerance and autoimmunity. Nat Immunol. 2016 Feb 22. doi: 10.1038/ni.3385.
Fuente: Scientists Uncover Potential Target for Treating Autoimmune Disease. http://www.scripps.edu/newsandviews/e_20160229/xaio.html
