Más de 300 millones de personas viven con depresión, un trastorno mental que compromete seriamente la calidad de vida y e impide llevar a cabo actividades diarias habituales.
A nivel genético, se considera que la depresión es una enfermedad compleja, en la que intervienen tanto factores genéticos como ambientales. Sin embargo, la identificación de los elementos genéticos que influyen en la aparición o progresión de la enfermedad se ha convertido en todo un reto para la comunidad científica.
El desarrollo de técnicas de análisis del genoma y especialmente de los estudios de asociación de genomas completos favoreció que a partir del año 2000 surgieran numerosos estudios sobre genes candidatos para la depresión. Los estudios de asociación comparan la frecuencia de variantes genéticas en grupos diferentes de personas, como por ejemplo aquellas diagnosticadas para una enfermedad y personas no diagnosticadas. Si la frecuencia es diferente en los diferentes grupos a un nivel estadísticamente significativo, se considera que el gen en el que se localiza la variante genética podría potencialmente tener un papel en la enfermedad. Sin embargo, antes de determinar una relación absoluta entre la variante o el gen y la enfermedad, es necesario demostrar a nivel funcional esta relación. Es decir, se debe establecer un mecanismo biológico por el que el gen puede intervenir en la enfermedad. Entonces, se realizan experimentos funcionales que lo confirmen.
Una aproximación a la hora de llevar a cabo estudios de asociación es considerar genes candidatos a tener un papel en la enfermedad, debido a la función que desempeña el gen. Así, los primeros estudios de asociación genética respecto a la depresión evaluaron variantes en genes relacionados con el sistema serotoninérgico con algunos resultados prometedores. Aunque gran parte de estos resultados no pudieron ser replicados, la posibilidad de un papel importante de factores estresantes en el impacto del principal polimorfismo considerado hasta el momento, un cambio en el promotor del gen SLC6A4, o la existencia de otras variantes no consideradas de los genes candidatos, promovió la realización de nuevos estudios lo largo de dos décadas.
La pregunta que cabe preguntarse después de estos años de resultados contradictorios es ¿existen realmente evidencias para los principales genes candidatos estudiados repetidamente en estudios sobre la depresión? Con el objetivo de responder a esta pregunta un trabajo, recientemente publicado en el American Journal of Psychiatry ha identificado los 18 genes candidatos para la depresión más estudiados y ha reevaluado las evidencias de su implicación en la aparición de fenotipos relacionados con la depresión.
Los investigadores han utilizado datos de los principales estudios de asociación, que engloban desde 62.138 muestras a 443.264 y han considerado tanto el peso de las variantes genéticas como la combinación de variantes genéticas con factores ambientes.
Bajo la nueva perspectiva y con mayor poder estadístico, los autores del trabajo no han encontrado evidencias que apoyen los resultados de asociación genética en depresión encontrados hasta la fecha. Los investigadores reconocen varias limitaciones en su estudio, pero concluyen que los errores en la definición de los fenotipos, factor al que se suele atribuir la falta de replicación de algunos estudios de asociación de enfermedades complejas, no ha jugado un papel relevante en los resultados obtenidos anteriormente.
Los autores finalizan el trabajo destacando que “los resultados sugieren que las hipótesis tempranas sobre los genes candidatos para la depresión eran incorrectas y que el gran número de asociaciones reportadas en la literatura de genes candidatos para la depresión probablemente son falsos positivos”.
Estos resultados ponen de manifiesto la falta de conocimiento de las bases genéticas que intervienen en la depresión y comprometen seriamente la posibilidad de poder estimar el riesgo a desarrollar depresión a partir de información genética.
Investigación original: Border R, et al. No Support for Historical Candidate Gene or Candidate Gene-by-Interaction Hypotheses for Major Depression Across Multiple Large Samples. Am J Psych. 2019. Doi: https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2018.18070881
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