Amparo Tolosa, Genotipia
Cada año 8 millones de personas mueren por el conjunto de enfermedades que conocemos bajo el nombre de cáncer. Independientemente del tipo de cáncer (de hígado, de pulmón, linfático, cerebral…), su origen siempre se encuentra en el ADN, la molécula que dicta las instrucciones necesarias para que nuestras células funcionen.
El origen del cáncer suele ser silencioso, apenas perceptible para la célula y mucho menos para el organismo al completo. Años, o incluso décadas antes de que se forme un tumor, la aparición de mutaciones en el ADN de algunas células del cuerpo inicia una cascada de eventos moleculares que, si no son contrarrestados, culmina con la transformación de las células sanas en células que crecen y proliferan sin control.
Descubrir qué cambios en el genoma desencadenan el inicio y la progresión del cáncer se ha convertido en uno de los mayores desafíos de la investigación científica. Conocer la raíz del cáncer es la clave para poder frenarlo o eliminarlo. Esta es la línea de trabajo del Proyecto Pan-Cáncer, el mayor estudio genómico del cáncer hasta la fecha, cuyos resultados se han presentado esta semana. En un trabajo colaborativo ejemplar, más de 1 300 investigadores, distribuidos en 70 centros de investigación de 37 países diferentes, han identificado las características genéticas de más de 2 600 cánceres, proporcionando información de gran valor sobre cómo se origina y mantiene el cáncer.
El Proyecto Pan-Cáncer ha aportado una importante novedad respecto a grandes estudios previos: la identificación de los factores genéticos relacionados con el cáncer no se ha limitado al 1% del genoma que codifica para proteínas. En el nuevo estudio, los investigadores han abordado el análisis del genoma completo, para lo cual han tenido que desarrollar estrategias informáticas que garantizaran que los datos obtenidos por los diferentes grupos fueran homogéneos y tuvieran la calidad suficiente para ser analizados.
Los resultados del mayor estudio genómico del cáncer mejoran el conocimiento de las bases genéticas que intervienen el cáncer y abren el camino hacia el desarrollo de mejores estrategias de prevención y detección de la enfermedad, así como nuevas vías de tratamiento.
Un proyecto genómico titánico
La envergadura del Proyecto Pan-Cáncer se refleja no solo en el número de personas que ha participado en la investigación, sino en la cantidad de información obtenida, más de 650 terabytes de información en bruto.
Obtener la secuencia del genoma de una persona, compuesta por 3 000 millones de pares de bases, ya representa un importante trabajo de computación. En el Proyecto-Pan Cáncer se obtuvo el genoma tumoral y el genoma sano de más de 2 600 pacientes. Para reconstruir cada uno de estos genomas, los investigadores alinearon los miles de fragmentos de ADN generados por las técnicas de secuenciación masiva para cada muestra, con la secuencia de referencia del genoma humano.
Este esfuerzo computacional ha sido realizado en 13 centros de datos de tres continentes, que han necesitado 10 000 horas de computación y alrededor de 23 meses para llevar a cabo los análisis.
Los resultados del mayor estudio genómico del cáncer
El principal resultado del proyecto ha sido la elaboración de la mayor colección de mutaciones del cáncer recogida hasta la fecha: 43 millones de cambios de un único nucleótido, 2 millones de inserciones o deleciones y 280.000 cambios estructurales en los 2 600 genomas del cáncer de los pacientes estudiados.
A partir del estudio de estas mutaciones, los investigadores han podido estimar cómo y cuándo se producen los procesos mutacionales que llevan al cáncer, cómo evoluciona cada tipo de cáncer concreto y cuáles son los patrones de selección que actúan sobre las variaciones genéticas asociadas al cáncer.
No todas las mutaciones que pueden producirse en un genoma llevarán al cáncer. Algunas son inocuas. Otras reciben el nombre de “directoras del cáncer”, porque su presencia y los efectos que ocasiona son necesarios para la aparición del cáncer o su propagación. También hay mutaciones “pasajeras” que son arrastradas por la selección natural que tiene lugar dentro de las diferentes poblaciones de células tumorales. Y, en ocasiones, las mutaciones pasajeras pueden convertirse en “oportunistas” favoreciendo la supervivencia de algunas células del cáncer cuando se utilizan ciertos tratamientos para hacerle frente.
El estudio genómico ha identificado al menos una mutación directora del cáncer en el 95% de las muestras analizadas. Además, los investigadores han estimado que en la mayoría de los genomas del cáncer existen entre 4 y 5 mutaciones directoras, que pueden encontrarse tanto en región codificante, como en no codificante. Ese 5% de muestras de cáncer para las que no fue posible encontrar una mutación directora apunta a que la investigación genómica del cáncer no está finalizada por completo y deberán realizarse más estudios.
A partir de los datos genómicos los investigadores también han podido determinar el orden en el que se han producido las mutaciones en un tumor y han encontrado que únicamente un 20% de las mutaciones se producen al inicio del desarrollo tumoral. Estas mutaciones, que ocurren en los mismos nueve genes, pueden ocurrir incluso décadas antes de que se detecte el cáncer, por lo que representan una oportunidad para desarrollar herramientas de diagnóstico temprano.
“Hemos desarrollado las primeras líneas temporales de mutaciones genéticas a lo largo del espectro de tipos de cáncer”, ha señalado Peter Van Loo, director del Laboratorio de Genómica del Cáncer en el Instituto Crick y codirector de uno de los estudios del proyecto. “Para más de 30 cánceres ahora sabemos qué cambios específicos es probable que ocurran y cuándo es posible que tengan lugar. Descubrir estos patrones significa que podría ser posible desarrollar nuevas pruebas diagnósticas que detecten signos de cáncer mucho más temprano”.
En algunos casos, el cáncer es hereditario y se produce debido a la presencia de mutaciones transmitidas de padres a hijos. En la mayoría de los casos, sin embargo, el cáncer se produce debido a la acción de agentes externos que inducen mutaciones, como la radiación, o errores al copiar el ADN durante la división de las células. Sea cuál sea el origen de la mutación, si la célula no identifica y repara el error, este pasa a formar parte del genoma de la célula de forma permanente y será transmitido a las células hijas cuando la célula se divida.
El análisis de los genomas del cáncer realizado en el Proyecto Pan-Cáncer ha identificado patrones de mutaciones característicos, no solo de los diferentes tipos de tumores (de mama, de próstata, de ovario, de pulmón…) sino también de las causas del cáncer. “Utilizando nuestro detallado catálogo del rango de firmas mutacionales del cáncer, los investigadores de todo el mundo podrán ser capaces de investigar qué sustancias químicas o procesos están relacionados con estas firmas”, ha declarado Mike Stratton, Director del Wellcome Sanger Institute y uno de los directores del trabajo. “Esto aumentará nuestra comprensión de cómo se desarrolla el cáncer y el descubrimiento de nuevas causas del cáncer, ayudando a informar al público de las estrategias de salud para prevenir el cáncer”.
Algunas de las firmas moleculares identificadas están relacionadas también con la respuesta a los fármacos, por lo que podrían ayudar a determinar si un cáncer concreto responderá a un tratamiento o qué fármacos son los más adecuados para tratar un tumor.
Por último, otros resultados del Proyecto Pan-Cáncer están relacionados con la carga viral o el efecto de algunos elementos móviles en los genomas del cáncer, las alteraciones en el ARN o genoma mitocondrial, papel de los telómeros, o las grandes reorganizaciones del material hereditario.
El futuro de la investigación en cáncer
El cáncer es una enfermedad genética compleja que hasta hace poco parecía imposible de abordar de forma exhaustiva. De igual modo que el genoma de cada persona es único, existen múltiples genomas del cáncer. El proyecto Pan-Cáncer ha demostrado que se puede descifrar el genoma de un cáncer y obtener información relevante, como, por ejemplo, cuáles son las rutas moleculares que se han visto afectadas por las mutaciones del cáncer o cuál es el orden en el que se han producido las mutaciones. En ambos casos los resultados podrían aplicarse en la práctica clínica para mejorar la aproximación terapéutica a cada paciente.
“El trabajo de Pan-Cáncer está ayudando a responder a una cuestión médica que se ha mantenido desde hace mucho tiempo: ¿Por qué dos pacientes con el mismo cáncer responden de manera muy diferente al mismo tratamiento?”, ha destacado Peter Campbell miembro del comité directivo del proyecto y líder del grupo de Cáncer Envejecimiento y Mutación Somática del Wellcome Sanger Institute, en el Reino Unido. “Mostramos que las razones para estos efectos diferentes al tratamiento están escritas en el ADN. El genoma de cada paciente es único, pero hay un conjunto finito de patrones recurrentes, por lo que con estudios lo suficientemente grandes podemos identificar todos estos patrones y optimizar el diagnóstico y el tratamiento”.
La medicina de precisión, que considera la composición genética del paciente o del cáncer, a la hora de establecer el pronóstico o el tratamiento más adecuado, ya es una realidad en oncología, para algunos tipos de tumores. Los resultados del proyecto Pan-Cáncer podrían ampliar el alcance de la medicina de precisión a otros tipos de tumores para los que hasta el momento se tenía menos información. Además representan la mayor base de conocimiento del cáncer disponible hasta la fecha.
“Los nuevos hallazgos son clave para el desarrollo de la medicina personalizada, una vez que la secuenciación del genoma de un cáncer sea común en el ámbito clínico”, ha indicado Ivo Gut, director del CNAG-CRG y líder de uno de los grupos de trabajo que forman el Proyecto Pan-Cáncer. “En un futuro no demasiado lejano podremos diagnosticar el tipo de tumor con precisión, predecir con más certeza la progresión de un cáncer y qué tratamiento se debe escoger.”
Resultados disponibles en abierto para la comunidad científica
Los resultados del Proyecto Pan-Cáncer han sido recogidos en 23 artículos publicados en diferentes revistas del grupo Nature. Los trabajos incluyen tanto las estrategias de obtención, tratamiento y manejo de datos como la interpretación de los resultados obtenidos.
Además, los genomas del cáncer están disponibles para la comunidad científica en diversas plataformas, como por ejemplo:
- ICGC – International Cancer Genome Consortium (https://icgc.org/)
- TCGA – The Cancer Genome Atlas (https://www.cancer.gov/about-nci/organization/ccg/research/structural-genomics/tcga)
- PCAWG – PanCancer Analysis of Whole Genomes (icgc.org/pcawg)
- UCSC – University of California Santa Cruz (xenahubs.net)
- Expression Atlas (ebi.ac.uk/gxa/home)
- PCAWG-Scout (bsc.es)
- Chromothripsis Explorer (med.harvard.edu/chromothripsis)
Referencia principal: Campbell, P.J., Getz, G., Korbel, J.O. et al. Pan-cancer analysis of whole genomes. Nature 578, 82–93 (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-1969-6
Referencias complementarias disponibles en: Nature
Fuentes:
Signs of cancer that occur years before diagnosis could lead to earlier cancer detection. https://www.crick.ac.uk/news/2020-02-05_signs-of-cancer-that-occur-years-before-diagnosis-could-lead-to-earlier-cancer-detection
Unprecedented exploration generates most comprehensive map of cancer genomes charted to date. https://www.sanger.ac.uk/news/view/most-comprehensive-map-cancer-genomes
Cancer-causing culprits will be caught by their DNA fingerprints. https://www.sanger.ac.uk/news/view/cancer-culprits-DNA-fingerprints
El mapa más completo del genoma del cáncer ayuda a identificar mutaciones décadas antes de que aparezca un tumor. https://www.crg.eu/en/news/most-comprehensive-map-cancer-genomes-date-reveals-mutations-decades-tumour-appears
Genomics in the cloud. https://sangerinstitute.blog/2020/02/05/genomics-in-the-cloud/
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