Amparo Tolosa, Genotipia
Investigadores del Instituto Salk han elaborado el primer mapa molecular detallado de cómo envejecen los ovarios primates no humanos. Los resultados del trabajo contribuyen a explicar por qué la fertilidad femenina humana disminuye con la edad y podrían contribuir a desarrollar estrategias para alargar la edad reproductiva femenina.
A partir de los 30 años la fertilidad femenina disminuye de forma evidente en nuestra especie. Esta característica fisiológica aumenta las dificultades para concebir en aquellas mujeres que por diferentes motivos han decidido posponer su maternidad.
Las causas moleculares exactas de la reducción de la fertilidad femenina se desconocen pero todo apunta a que deben encontrarse en los ovarios, las estructuras del sistema reproductor femenino donde se producen las células reproductoras. El tejido ovárico es una estructura compleja que incluye diferentes tipos de células. En su parte externa se encuentran los folículos ováricos, en diferentes etapas del desarrollo y la capa más interna o médula está formada por tejido conectivo con fibras nerviosas y vasos sanguíneos y linfáticos. Tras la adolescencia, cada folículo ovárico contiene un ovocito en proceso de convertirse en óvulo rodeado de varias capas de células granulosas.
Hasta el momento, el estudio de cómo afecta la edad a los ovarios y a la fertilidad femenina en humanos se ha visto limitado en gran medida por la disponibilidad para obtener tejido ovárico sano para analizar. En el nuevo trabajo, los investigadores del Instituto Salk han utilizado un modelo de macaco, un primate no humano. Su especie, Macaca fasciculares, es lo suficientemente cercana evolutivamente a la especie humana como para compartir características genéticas y fisiológicas. Además, sus ovarios son muy similares a los humanos en cuanto a características morfológicas y hormonales.
Para investigar el efecto de la edad sobre los ovarios, el equipo analizó la expresión génica en más de 2 600 células individuales de ovarios de hembras de macaco jóvenes y adultas. “Nuestro objetivo era analizar cada tipo de célula del ovario con patrones de expresión génica para entender mejor cómo envejecen los ovarios”, indica Jing Qu, profesor en la Academia China de Ciencias, antiguo investigador en el Instituto Salk y uno de los directores del trabajo. “Esta aproximación sistemática proporciona una mejor comprensión de los mecanismos de envejecimiento del ovario sano”.
En una primera aproximación, a partir de los diferentes patrones moleculares de expresión génica identificados, los investigadores han identificado seis compartimentos de células somáticas ováricas diferentes, así como cuatro subtipos de ovocitos, que se corresponden con diferentes estados de desarrollo.
A continuación, el equipo comparó qué genes se expresan en los folículos ováricos en los animales jóvenes y en los de mayor edad, lo que ha permitido identificar algunas de las rutas moleculares que se activan o dejan de funcionar con los años. Confirmando resultados previos obtenidos en ratón, los investigadores estiman que el envejecimiento de los ovarios de primates está relacionado con el estrés oxidativo. Los análisis muestran una reducción específica de actividad de las rutas moleculares que actúan como antioxidantes en los ovocitos y las células granulosas así como un aumento en la concentración de moléculas relacionadas con el estrés oxidativo.
Los efectos de la edad en el ovario se reflejan tanto en los ovocitos en desarrollo como en las células granulosas, con cambios específicos según el tipo celular. Por ejemplo, los investigadores detectaron un aumento de muerte celular y actividad reductasa en las células granulosas, que son esenciales para el desarrollo de los folículos ya que aportan nutrientes y actúan como apoyo estructural. “Este es el primer análisis en profundidad del envejecimiento del ovario con una resolución a nivel de célula individual en un modelo primate no humano”, destaca Juan Carlos Izpisúa Belmonte, investigador en el Instituto Salk y uno de los directores del trabajo. “Hemos encontrado que el estrés oxidativo, el estrés que daña a las células es un jugador clave en el envejecimiento del ovario”.
Por último, con el objetivo de determinar si los resultados obtenidos en macaca eran extrapolables a humanos, los investigadores analizaron células granulosas obtenidas de mujeres adultas. En este caso, los perfiles de expresión y los cambios de actividad genética relacionados con la edad eran muy similares a los del modelo animal, confirmando la utilidad del mismo.
El trabajo, publicado en Cell, presenta un mapa detallado de los cambios de actividad génica que tienen lugar en los folículos ováricos con la edad. Los investigadores proponen un modelo en el que con la edad se acumulan daños oxidativos en los ovocitos y células granulosas debido a una reducción en la expresión de los genes responsables del mantenimiento del equilibrio redox. El estudio identifica diferentes genes clave en estos procesos, que podrían representar nuevas dianas de estudio para mejorar la fertilidad femenina a lo largo del tiempo.
“Nuestra investigación está haciendo posible la identificación de nuevos marcadores para el diagnóstico y tratamiento de la infertilidad femenina, así como los trastornos ováricos humanos asociados al envejecimiento”, destaca Concepción Rodríguez Esteban, investigadora en el laboratorio de Juan Carlos Izpisúa Belmonte y una de las autoras del trabajo. “Estos genes podrían posiblemente ser dianas en el desarrollo de terapias que asistan la preservación de la fertilidad”.
Referencia: Wang S, et al. Single-Cell Transcriptomic Atlas of Primate Ovarian Aging. Cell. 2020. Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.01.009
Fuente: The first roadmap for ovarian aging. https://www.salk.edu/news-release/the-first-roadmap-for-ovarian-aging/
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