Amparo Tolosa, Genotipia
Ester Lázaro Lázaro es investigadora científica en el Centro de Astrobiología (CSIC-INTA), donde dirige el grupo de “Evolución experimental con virus y microorganismos”, dirigido a conocer cómo evolucionan las poblaciones de virus y microorganismos y cuál es su respuesta frente a diferentes presiones selectivas. Hablamos con ella para conocer mejor cómo ha cambiado SARS-CoV-2 en los últimos meses, qué implica la aparición de variantes del virus y cómo pueden afectar al desarrollo de las vacunas.
Tras un año de pandemia, ¿cómo ha evolucionado el coronavirus? ¿Ha seguido un patrón esperable?
El hecho de que los coronavirus tengan un genoma de RNA hizo pensar a muchas personas al principio de la pandemia que pronto habría una gran cantidad de variantes virales en circulación. Sin embargo, hay que tener en cuenta que la capacidad de mutación de los coronavirus se ve algo disminuida respecto a otros virus RNA por el hecho de poseer una actividad que corrige parte de los errores que se producen durante la copia del genoma. Aún así, es normal que los virus aislados de diferentes pacientes se diferencien en unas cuantas mutaciones que normalmente no tendrán ninguna importancia ni producirán ningún cambio en el comportamiento del virus.
En ocasiones, algunos de esos virus mutados podrán llegar a expandirse en la población, no porque sean mejores, sino simplemente porque han tenido más éxito en su transmisión, debido a factores como el haber infectado a un individuo con muchos contactos o que viaje mucho. Con menos frecuencia, también pueden surgir mutantes que sí tengan una ventaja sobre el virus original, lo que hará que comiencen a estar más representados. Distinguir entre ambas situaciones no es fácil y requiere estudios más profundos que la simple observación de que una variante comienza a ser mayoritaria en cierta región geográfica. A lo largo de la pandemia hemos tenido ejemplos de ambos tipos de situaciones, lo cual es totalmente esperable si se tienen en cuenta tanto las características del virus como su modo de transmisión.
En apenas unos meses ha llamado la atención la aparición de algunas variantes que se han expandido rápidamente, como la detectada en Reino Unido o la identificada en África, ¿hay más variantes en circulación o es un reflejo de la mejor capacidad de detección?
Yo diría que ambas cosas. Con el test PCR podemos saber si una persona tiene RNA del SARS-CoV-2, pero no sabemos qué mutaciones tiene ese virus concreto. Para ello es necesario secuenciar el virus. Y eso no es algo que se pueda hacer por rutina en todas las muestras que se analizan. Según ha ido avanzando nuestra capacidad para secuenciar, se ha podido observar que algunos mutantes con conjuntos particulares de mutaciones eran más frecuentes que el resto. Cuando eso sucede se puede decir que estamos ante una nueva variante viral. Probablemente ahora hay más variantes en circulación que en momentos anteriores, debido a que estamos en un momento crítico de la pandemia. Por un lado, el virus se sigue multiplicando lo suficiente como para generar muchos mutantes y, por otro, existe la suficiente presión selectiva para que algunos de ellos tengan ventaja sobre el resto y comiencen a hacerse más abundantes.
¿Qué tipos de variantes tienen mayor probabilidad de tener éxito? ¿Qué factores influyen en su aparición?
Actualmente el virus está comenzando a tener dificultades para su transmisión y, por tanto, las variantes que mejor eludan esas dificultades serán las que tendrán más éxito. Por un lado, ya hay un buen número de personas que han pasado la infección o han sido vacunadas, lo que hace que posean anticuerpos frente al virus. Es fácil entender que, en esas circunstancias, las variantes virales que sean peor reconocidas por los anticuerpos serán las que tendrán más facilidad para infectar. Por otro lado, ahora sabemos más sobre cómo frenar los contagios: usamos mascarillas, ventilamos los espacios y, en la medida de lo posible, intentamos restringir nuestros contactos. Esto significa que cualquier virus que se transmita mejor, por ejemplo porque interaccione más fácilmente con el receptor celular, también tendrá una ventaja sobre el resto.
Es importante destacar que las mutaciones responsables de estos cambios en el virus no surgen ahora más fácilmente que hace unos meses. Los virus mutan continuamente y lo hacen de forma aleatoria. Por tanto, una mutación concreta tenía las mismas probabilidades de producirse en febrero que ahora. Lo que ocurre es que, al inicio de la pandemia, cuando todos éramos susceptibles al virus, la mayoría de las mutaciones ofrecían pocas ventajas. Sin embargo, en el momento actual, con las presiones selectivas de las que hemos hablado, es más probable que alguna de esas mutaciones aporte beneficios al virus y comience a aumentar su frecuencia.
¿Qué impacto tienen las variantes sobre las vacunas ya aprobadas o en desarrollo?
Las variantes del SARS-CoV-2 más extendidas actualmente son la británica, la sudafricana y la brasileña. Cada una de ellas contiene un conjunto particular de mutaciones, algunas de las cuales coinciden en varias. De todas estas mutaciones, las más preocupantes son las que se localizan en la proteína S o espícula, que es la que interacciona con el receptor celular y hacia la cual se dirige gran parte de la respuesta inmune.
La mutación N501Y, que sustituye el aminoácido asparagina en la posición 501 de la espícula por una tirosina, es común a las tres variantes y produce un cambio de estructura en esta proteína que aumenta su capacidad de unión al receptor celular, favoreciendo así la entrada del virus en la célula. La mutación E484K, también en la espícula, está presente en las variantes brasileña y sudafricana y, recientemente también se ha detectado en la británica. Esa mutación es especialmente preocupante porque parece que puede hacer que el virus sea peor neutralizado por los anticuerpos, aumentando así las reinfecciones o disminuyendo la eficacia de las vacunas.
Los resultados de los ensayos clínicos de las vacunas que han sido probadas en Sudáfrica, donde la variante sudafricana es la mayoritaria, no están sido alentadores. Por ejemplo, la vacuna de AstraZeneca solo ha demostrado una protección del 25% frente a los casos leves o moderados de Covid, un valor bastante más bajo que el encontrado en otros países donde esta variante es minoritaria. El reducido número de participantes en el ensayo de Sudáfrica no permite saber si podría proteger frente a las formas más graves de la enfermedad, pero, de momento, parece que esta vacuna no se utilizará en África. Esto supone un duro golpe, ya que su reducido precio y el poder ser conservada en un refrigerador normal la convertía en una candidata ideal para ser administrada en países en vías de desarrollo.
Las vacunas de Johnson and Johnson y Novavax también han demostrado menor eficacia en Sudáfrica (57% y 49% respectivamente) que en Reino Unido. Sin embargo, al menos la vacuna de Johnson and Johnson sí parece impedir la forma más grave de Covid, lo cual no limitaría totalmente su uso.
¿Nos dirigimos hacia un escenario como el de las vacunas de la gripe, que deben ser reformuladas cada cierto tiempo?
Lo que estamos viendo ahora es que el virus tiene cierta capacidad para generar variantes que pueden eludir, al menos parcialmente, la respuesta inducida por las vacunas. No la anula totalmente, pero la hace menos efectiva. Podría ocurrir que el virus perfeccionara aún más su estrategia de escape. Hasta ahora la mutación que parece estar más claramente implicada en la evasión de la respuesta inmune es E484K, pero podrían aparecer otras mutaciones que dieran lugar a combinaciones aún más resistentes. La buena noticia es que las nuevas vacunas basadas en el mRNA viral son fáciles de modificar para que también sean efectivas frente a las nuevas variantes que vayan surgiendo. Por tanto, es cierto que hay que estar muy atentos a la evolución del virus, pero sin que eso genere una gran alarma.
¿Pueden ser las vacunas una nueva fuente de presión selectiva para el virus?
Lo son, sin ninguna duda. En una población con una gran proporción de vacunados, cualquier variante viral que no sea reconocida por la respuesta inmune inducida por la vacuna tendrá una gran ventaja. Por eso hay que darse prisa para vacunar al mayor número de personas posibles. Y no solo eso, tenemos que intentar seguir manteniendo todas las medidas que sabemos que frenan la transmisión. Un virus que no se replica no muta y, si no muta, pues no podrá generar esas variantes que tanto nos preocupan.
Hasta ahora, parece que los virus van siempre por delante de nosotros. Aparecen variantes y la ciencia busca respuestas a cómo han surgido, cuál puede ser su efecto o cómo hacerles frente ¿hay algún mecanismo para estar mejor preparados ante la aparición de variantes perjudiciales para nosotros? ¿Es posible predecir hasta cierto punto el efecto de las variantes a partir de la secuencia del genoma del virus?
Puesto que muchas de las propiedades de las proteínas están determinadas por su estructura tridimensional, conocer cómo esta resulta alterada por una o varias mutaciones podría ser de gran ayuda para poder identificar cambios en su función. En el caso concreto del SARS-CoV-2 este tipo de técnicas han permitido saber por ejemplo que el cambio N501Y en la espícula del virus induce una unión más fuerte con el receptor celular, la proteína ACE2. Actualmente se están realizando estudios similares con otras posibles mutaciones, sobre todo con las localizadas en la zona de la proteína que interacciona con el receptor, para poder así predecir cuál sería su impacto en la entrada del virus en la célula.
¿Cómo se espera que continúe la evolución de SARS-CoV-2? ¿Es posible que se dirija hacia formas que produzcan enfermedad menos grave?
Si nos atenemos a lo que sucede con otros virus respiratorios, sí sería esperable que con el tiempo este coronavirus se atenúe y produzca una enfermedad menos grave. Sin embargo, este virus es muy particular y ya tiene una población muy grande en la que se transmite muy bien sin causar síntomas graves o incluso no causando ningún síntoma. Por tanto, no tengo tan claro que atenuar la virulencia en la fracción de la población en la que sí causa una enfermedad grave reporte grandes ventajas al virus. Es cierto que la gravedad de cualquier enfermedad viral varía de unas personas a otras dependiendo de factores como la edad, el estado previo de salud o las particularidades de su sistema inmune, pero en el caso del SARS-CoV-2 esas diferencias son muchísimo más exageradas y podrían tener una influencia en su evolución posterior.
Más allá de la enfermedad COVID-19, a nivel biológico, ¿cómo puede influir SARS-CoV-2 en la especie humana?
La evolución de nuestra especie, como la de otras, ha estado enormemente condicionada por las interacciones que ha mantenido con sus patógenos, virus y bacterias principalmente. A lo largo de la historia, la infección por agentes que cambian muy rápido, como los virus, posiblemente ha contribuido a que se genere un sistema inmune como el de los vertebrados, que con un número limitado de genes puede reaccionar frente a una amplísima variedad de patógenos (o de variantes del mismo patógeno). Tampoco hay que olvidar que los virus, para multiplicarse, necesitan utilizar proteínas y estructuras celulares. Eso tiene como consecuencia que los individuos en los que algún componente celular sea capaz de ralentizar la replicación de un virus concreto también tendrán una ventaja selectiva frente al resto de la población. De hecho se ha visto que gran parte de las mutaciones adaptativas que han surgido en los vertebrados se localizan en proteínas implicadas en la interacción con los virus. La conclusión es que, a corto plazo, la relación con los virus patógenos puede ser muy negativa, como estamos viendo ahora, pero, a largo plazo, nos va moldeando como especie y va construyendo eso que llamamos “ser humano”.
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