Amparo Tolosa, Genotipia
Las pruebas genéticas de cribado de portadores analizan la presencia de variantes genéticas recesivas, que de forma individual no repercuten en la salud de la persona portadora pero sí pueden ser transmitidas y causar enfermedades en generaciones posteriores.
El cribado de portadores es una práctica frecuente en ciertas comunidades donde algunas enfermedades genéticas se presentan con elevada prevalencia. En estos casos está dirigido a prevenir la aparición de estas enfermedades. Un ejemplo es lo que ocurre en el caso de la población de judíos ashkhenazi. En esta población la prevalencia de la enfermedad de Tay-Sachs es mucho mayor que en la población general, por lo que, para prevenir la enfermedad, es habitual que antes de plantear cualquier enlace matrimonial con perspectivas de tener descendencia los potenciales miembros de la pareja se realicen una prueba genética que determine si ambos son portadores de variantes genéticas causantes de Tay-Sachs.
El potencial de las pruebas de cribado de portadores para prevenir la aparición de enfermedades genéticas se extiende a todo tipo de enfermedades recesivas y puede ayudar a tomar decisiones en el contexto de la medicina reproductiva. En este contexto, el Colegio Americano de Genética Médica y Genómica publicó guías y recomendaciones sobre los cribados de portadores en 2004, 2008 y 2015.
Con los recientes avances en las técnicas de secuenciación masiva y la reducción en el coste de secuenciar el ADN de una persona, las pruebas de cribado son cada vez más accesibles para la población. Considerando la rápida progresión tecnológica y la información disponible en la actualidad el ACMG ha publicado un nuevo documento de posicionamiento respecto a los cribados extendidos de portadores en el ámbito prenatal o preconcepcional.
El documento, publicado en la revista Genetics in Medicine, aborda los cribados de portadores y establece recomendaciones a través de ocho cuestiones de interés para los profesionales clínicos y los pacientes en edad reproductiva que podrían considerar realizarse la prueba genética.
A continuación se presentan las cuestiones y recomendaciones.
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¿Tienen validez clínica y analítica las pruebas de cribado?
La primera cuestión que aborda el ACMG hace referencia a aspectos técnicos de las pruebas de cribado. La validez analítica hace referencia a la capacidad de la prueba para detectar una variante de interés de forma precisa y robusta, mientras que la validez clínica se refiere a la capacidad de la prueba para detectar o predecir el trastorno clínico asociado al genotipo
En este apartado los autores del trabajo concluyen que:
- La validez analítica de cualquier cribado de portadores debe ser establecida por parte de laboratorios que sigan los estándares y recomendaciones del ACMG.
- La validez clínica es específica de la enfermedad y del gen.
- Un resultado negativo de un cribado no elimina por completo el riesgo a ser portador de la enfermedad.
- Debe recordarse que la información disponible sobre variantes genéticas y su relación con el desarrollo de enfermedades está en continua actualización.
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¿Se ha establecido la utilidad clínica del cribado?
La utilidad clínica de una prueba genética hace referencia a su impacto sobre el cuidado de los pacientes o su evolución clínica. En el caso de los cribados de portadores la utilidad clínica se traduce en el efecto que pueden tener los resultados sobre la toma de decisiones reproductivas.
En este caso, los autores concluyen que las pruebas de cribado permiten considerar el riesgo reproductivo a transmitir una enfermedad, así como las opciones reproductivas disponibles y tomar decisiones al respecto. Además, señalan que las evidencias apoyan el cribado simultáneo de múltiples enfermedades.
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¿Es el concepto de cribado expandido de portadores un término preciso?
El concepto de cribado expandido hace referencia a una ampliación en el número de condiciones o variantes analizadas, pero no está definido de forma precisa.
Los autores del ACMG proponen utilizar simplemente el concepto de “cribado de portadores” y realizar una aproximación por niveles, cada uno de los cuales incluye los inferiores y otras condiciones basadas en la frecuencia con la que pueden presentarse.
En el nivel más básico se incluiría el cribado de condiciones como la fibrosis quística, la atrofia muscular espinal y aquellas que se presentan con una frecuencia elevada en la población de la persona a ser analizada. En el segundo nivel se incluirían también condiciones cuya frecuencia de portadores es superior a un 1%. En el tercero se sumarían condiciones cuya frecuencia de portadores es mayor al 0.5% incluyendo aquellas ligadas al cromosoma X. En el último nivel, que sería diferente según el laboratorio se incluirían condiciones cuya frecuencia de portadores fuera menos del 0.5%.
Además, el ACMG recomienda que cualquier estrategia de cribado sea neutral respecto a la etnicidad y promueva la diversidad, para favorecer la equidad e inclusión.
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¿Qué aproximación de cribado debería ser ofrecida a los pacientes que consideran hacerse un cribado?
Siguiendo su propuesta de cribado por niveles el ACMG recomienda que parejas embarazadas y aquellas que están planeando ampliar la familia se realicen un cribado de nivel 3 y que solo se considere el nivel 4 en caso de parejas consanguíneas o que muestren un historial familiar que sugiera la necesidad de analizar un mayor número de condiciones.
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¿Qué condiciones autosómicas recesivas son apropiadas para realizar cribado de portadores?
El manuscrito incluye diferentes listas de genes a considerar para los cribados de portadores, según la frecuencia con la que pueden presentarse variantes patogénicas responsables de enfermedades.
Desde el ACMG destacan que debería ofrecerse el cribado de nivel 3 a todas las mujeres embarazadas o que planifican tener descendencia y recomiendan analizar de forma simultánea a la pareja implicada en el embarazo.
Además, reconocen que la lista de genes por analizar deberá ser actualizada por el ACMG u otras instituciones profesionales.
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¿Qué condiciones ligadas al cromosoma X son apropiadas para el cribado de portadores?
Respecto a aquellas condiciones cuyos genes responsables se localizan en el cromosoma X, desde el ACMG se recomienda ofrecer cribado de portadores de los genes que incluyen en el artículo, como parte del nivel 3.
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¿Qué debería esperar el profesional clínico respecto al laboratorio que informa sobre los resultados de cribado de portadores?
La elaboración de informes y comunicación de resultados son elementos esenciales para proporcionar el mejor asesoramiento genético a las parejas embarazadas o que planean tener descendencia.
Desde el ACMG se indica que los informes deben ser documentos estructurados y fáciles de entender por los profesionales médicos que los solicitan. Además, deben incluir qué paneles de genes se han utilizado y a qué nivel de cribado de portadores se refiere.
Respecto a las variantes identificadas, los informes deberían reportar únicamente aquellas patogénicas o probablemente patogénicas y la interpretación debería tener en cuenta que existen genes y variantes relacionados con diferentes enfermedades.
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¿Qué información debería ser destacada durante el asesoramiento genético previo y posterior a la prueba a la hora de realizar cribado de portadores?
Por último, el documento de recomendaciones hace referencia a la etapa de asesoramiento genético a los pacientes. A través de este proceso, los pacientes pueden informarse del riesgo a transmitir enfermedades a su descendencia y tomar decisiones reproductivas informadas.
El ACMG recomienda diferentes opciones informativas en la consulta previa a la realización de las pruebas genéticas, así como en las diferentes situaciones en las que puede obtenerse un resultado positivo. Entre estas opciones destaca la comunicación de las limitaciones de los análisis genéticos, así como la educación sobre la condición para la que se obtiene un resultado positivo para facilitar la toma de decisiones.
Además, en los casos de detección de variantes patogénicas antes de la concepción se recomienda informar de todas las opciones reproductivas alternativas, y en el caso de que la detección se produzca durante el embarazo se aconseja ofrecer métodos de diagnóstico adicionales que confirmen los resultados.
El documento de recomendaciones publicado por el ACMG representa una guía hacia la implementación del cribado de portadores en la práctica clínica. Los autores del manuscrito reconocen las limitaciones de las sugerencias presentadas, así como importantes retos para implementar de la estrategia por niveles. No obstante, señalan que ofrecer el nivel 3 a todos es el primer paso hacia la equidad en el cribado y seguimiento clínico de portadores. Por esta razón, recomiendan que la cobertura para este nivel sea proporcionada por todas aseguradoras e instituciones.
Referencia: Screening for autosomal recessive and X-linked conditions during pregnancy and preconception: a practice resource of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genetics in Medicine. 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41436-021-01203-z
CORRECCIÓN 17-09-2021: En la versión anterior, en el apartado ¿Es el concepto de cribado expandido de portadores un término preciso? se indicaba erróneamente que «En el tercero se sumarían condiciones cuya frecuencia de portadores es mayor al 2% incluyendo aquellas ligadas al cromosoma X. En el último nivel, que sería diferente según el laboratorio se incluirían condiciones cuya frecuencia de portadores fuera menos del 2%.» El valor correcto no es 2%, sino 0.05%.
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