Amparo Tolosa, Genotipia
El análisis de más de 15000 muestras de tuberculosis de 27 países diferentes ha permitido identificar algunas de las causas genéticas de la resistencia de la tuberculosis a los tratamientos más frecuentes. Los resultados del trabajo podrían utilizarse para desarrollar pruebas diagnósticas que complementen o sustituyan a las actuales.
Con cerca de 10 millones de nuevos casos y un millón y medio de muertes cada año, hasta la llegada de la pandemia de COVID-19, la tuberculosis era la enfermedad infecciosa con mayor impacto global y Mycobacterium tuberculosis, la bacteria que la provoca, el agente infeccioso responsable del mayor número de fallecidos en todo el mundo.
La tuberculosis puede tratarse y curarse. Existen tratamientos con antibióticos que pueden eliminar la enfermedad. No obstante, la aparición de resistencias a estos tratamientos reduce las oportunidades para los pacientes. En algunos casos, existen fármacos de segunda línea, pero estas alternativas son limitadas y requieren más tiempo de tratamiento (así como más posibilidades de una interrupción en su pauta de administración). Además, también hay cepas resistentes a los tratamientos alternativos.
El consorcio CRyPTIC (Consorcio Internacional para la Predicción Exhaustiva de Resistencia a la Tuberculosis, en sus siglas en inglés) tiene como objetivo mejorar el control de la tuberculosis a través de la predicción genética de resistencia y el desarrollo de pruebas que permitan estimar dicha resistencia.
Los investigadores de CRyPTIC han recopilado la mayor colección de muestras clínicas de tuberculosis hasta la fecha: 15000 muestras de 27 países diferentes. A partir de la secuenciación del genoma de las cepas de Mycobacterium tuberculosis de estas muestras y la optimización de una aproximación para evaluar la resistencia a los fármacos, el equipo ha identificado una serie de variaciones genéticas que confieren resistencia a 13 de los fármacos utilizados habitualmente para el tratamiento de la tuberculosis. “Esta colaboración internacional innovativa y de alta envergadura, nos ha permitido crear posiblemente el mapa más completo hasta la fecha de los cambios genéticos responsables de la resistencia a los fármacos para la tuberculosis”, señala Derrick Crook, profesor de Microbiología en la Universidad de Oxford y uno de los directores del consorcio.
Los resultados de CRyPTIC se han publicado recientemente en una serie de nueve artículos en formato preprint (pendiente de la revisión por expertos) en medRxiv, bioRxiv y The Lancet. Dentro de las aportaciones de los nueve trabajos, los investigadores destacan el desarrollo de una nueva aproximación para detectar y describir cambios genéticos en el genoma de Mycobacterium tuberculosis y de herramientas de inteligencia artificial que puedan predecir la resistencia a los fármacos a partir de los resultados genéticos. Esta estrategia de detección de resistencia podría sustituir a las actuales que requieren aislar y cultivar las bacterias.
A partir de la información generada en el consorcio los investigadores han elaborado un catálogo de mutaciones de resistencia a fármacos para su consideración por la Organización Mundial de la Salud. Este catálogo podría tener gran interés para determinar, en cada paciente, si la bacteria responsable de causar su enfermedad tiene cambios genéticos que la hacen resistente a los tratamientos.
“Nuestro objetivo último es conseguir una predicción genética de la resistencia lo suficientemente precisa para la mayor parte de los fármacos antituberculosis, de forma que la secuenciación genómica pueda sustituir a la determinación de resistencia a fármacos basada en cultivos”, señala Derrick Crook. “Esto permitirá un rápido giro de vuelta a los ensayos con pacientes para revolucionar la identificación y manejo de la tuberculosis multirresistente”.
Los datos del proyecto, financiados por la fundación MRC Newton, la Fundación Wellcome y la Fundación Bill y Melinda Gates, están disponibles de forma abierta para la comunidad científica.
Artículos:
CRyPTIC Consortium. Epidemiological cutoff values for a 96-well broth microdilution plate for high-throughput research antibiotic susceptibility testing of M. tuberculosis. The CRyPTIC Consortium (2021) medRxiv preprint. https://doi.org/10.1101/2021.02.24.21252386
Fowler PW, et al. BashTheBug: a crowd of volunteers reproducibly and accurately measure the minimum inhibitory concentrations of 13 antitubercular drugs from photographs of 96-well broth microdilution plates. Fowler PW et al. (2021) biorXiv preprint. https://doi.org/10.1101/2021.07.20.453060
Hunt M, et al. Minos: variant adjudication and joint genotyping of cohorts of bacterial genomes. Hunt M et al. (2021). bioRxiv preprint. https://doi.org/10.1101/2021.09.15.460475
CRyPTIC Consortium. Genome-wide association studies of global Mycobacterium tuberculosis resistance to thirteen antimicrobials in 10,228 genomes. The CRyPTIC Consortium (2021). bioRxiv preprint. https://doi.org/10.1101/2021.09.14.460272
CRyPTIC Consortium. Quantitative measurement of antibiotic resistance in M. tuberculosis reveals genetic determinants of resistance and susceptibility in a target gene approach. The CRyPTIC Consortium (2021). bioRxiv preprint. https://doi.org/10.1101/2021.09.14.460353
Sonnenkalb L, et al. Deciphering Bedaquiline and Clofazimine Resistance in Tuberculosis: An Evolutionary Medicine Approach. Sonnenkalb L et al. (2021) biorXiv preprint. https://doi.org/10.1101/2021.03.19.436148
CRyPTIC Consortium. A generalisable approach to drug susceptibility prediction for M. tuberculosis using machine learning and whole-genome sequencing. The CRyPTIC Consortium (2021). bioRxiv preprint. https://doi.org/10.1101/2021.09.14.458035
CRyPTIC Consortium. A data compendium of Mycobacterium tuberculosis antibiotic resistance. The CRyPTIC Consortium (2021) bioRxiv preprint. https://doi.org/10.1101/2021.09.14.460274
Walker TM, et al. The 2021 WHO catalogue of M. tuberculosis complex mutations associated with drug resistance: A new global standard for molecular diagnostics. Walker et al. (2021) Lancet preprint. https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3923444 http://www.crypticproject.org/wp-content/uploads/2021/09/CRyPTIC9-WHO-preprint.pdf
Fuente: Largest ever global study of tuberculosis identifies genetic causes of drug resistance. http://www.crypticproject.org/2021/10/19/press-release/
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