Diana Alarcón-Arís1,2, Ariadna Recasens3
1Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Barcelona, Spain
2Department of Neurochemistry and Neuropharmacology, IIBB-CSIC (Consejo Superior de Investigaciones Científicas), Barcelona 08036, Spain
3School of Medical Sciences and Charles Perkins Centre, The University of Sydney, 2006, Australia
La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa crónica de origen desconocido que afecta aproximadamente a 10 millones de personas en el mundo (www.epda.au). Hasta la fecha, no existe ningún tratamiento que detenga o retrase la progresión de la enfermedad. Clínicamente, la EP se caracteriza por la aparición de síntomas motores como temblor, rigidez y bradicinesia causados por la pérdida de las neuronas dopaminérgicas (DA) de la substancia nigra pars compacta (SNpc). No obstante, la neurodegeneración se extiende a otras áreas del sistema nervioso central, autonómico y entérico, ocasionando síntomas no-motores como pérdida de olfato, trastorno del sueño, estreñimiento y trastornos mentales como deterioro cognitivo, depresión y ansiedad. La EP también se caracteriza patológicamente por la presencia de agregados intracelulares llamados cuerpos de Lewy (CL) y neuritas de Lewy (NL) en diferentes áreas del cerebro.

Uno de los principales componentes de los CL y NL es la proteína α-sinucleína. Varias vías de investigación proponen que a-sinucleína podría iniciar y propagar la EP. Por ejemplo, mutaciones en el gen que codifica para la α-sinucleína (Snca) causan formas autosómicas dominantes en una pequeña proporción de casos genéticos de EP. Además, duplicaciones y triplicaciones en el gen Snca causan EP. Este descubrimiento demuestra que los niveles elevados de a-sinucleína son tóxicos y pueden iniciar la EP. Estudios recientes sugieren que la transmisión célula-célula de formas agregadas de α-sinucleína permitiría la progresión de la EP a diferentes áreas cerebrales. Todos estos hallazgos indican que la a-sinucleína es una diana terapéutica para la EP.
No obstante, α-sinucleína es una proteína que, en condiciones fisiológicas, se expresa abundantemente en el cerebro (representa más del 1% de la proteína total de éste) y está involucrada en regular la neurotransmisión, función sináptica y neuroplasticidad. Por lo tanto, es importante disminuir los niveles de a-sinucleína sólo en áreas afectadas en la EP. Teniendo en cuenta esto y la dificultad para administrar fármacos al cerebro, decidimos diseñar una estrategia para reducir la expresión de α-sinucleína exclusivamente en las neuronas monoaminérgicas afectadas en la EP a través de la administración intranasal de oligonucleótidos.

En primer lugar, llevamos a cabo un screening in vitro usando varios siRNAs (del inglés small interferene RNA) y ASOs (del inglés antisense oligonucleotides) para seleccionar los candidatos más eficaces y específicos para disminuir los niveles de a-sinucleína in vivo. Para dirigir los oligonucleótidos selectivamente a las neuronas monoaminérgicas, los mejores candidatos (499-siRNA y 1233-ASO) fueron conjugados a una molécula llamada Indatralina, la cual tiene mucha afinidad por los transportadores de serotonina (5-HT), norepinefrina (NE) y DA.
Con técnicas de microscopia de fluorescencia y microdiálisis confirmamos que la administración intracerebral en ratones de los oligonucleótidos unidos a Indratalina resulta en una entrada selectiva en neuronas monoaminérgicas del rafe dorsal (RD), SNpc, área tegmental ventral (VTA) i locus coeruleus (LC), siendo todas ellas áreas afectadas en la EP. A continuación, confirmamos que la administración intranasal de las moléculas conjugadas con Indatralina reduce selectivamente la expresión de a-sinucleína en el RD, SNpc, VTA y LC.
Usando experimentos de microdiálisis, también demostramos que el silenciamiento de a-sinucleína resulta en un incremento de la neurotransmisión dopaminérgica y serotoninérgica en varias áreas del prosencéfalo (cerebro anterior). Finalmente, comprobamos que la administración intranasal no causa neurodegeneración dopaminérgica.
Estos resultados confirman que la administración intranasal de nuestros oligonucleótidos unidos a Indatralina es una estrategia eficaz y segura para disminuir los niveles de α-sinucleína específicamente en áreas afectadas en la EP. Gracias a la selectividad y facilidad de administración, esta estrategia podría ser usada para retrasar la progresión de la EP sin tener graves efectos nocivos. Además, nuestros resultados demuestran que la proteína α-sinucleína regula negativamente la neurotransmisión monoaminérgica.
Referencia: Alarcón-Arís D, et al. Selective α-Synuclein Knockdown in Monoamine Neurons by Intranasal Oligonucleotide Delivery: Potential Therapy for Parkinson’s Disease. Mol Ther. 2018 Feb 7;26(2):550-567. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.ymthe.2017.11.015.
Excelente artículo. ¿Algún ensayo clínico con humanos ?
Hola Rafael:
Puede consultar los ensayos clínicos en marcha en EE.UU. y Europa en:
https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=parkinson&term=&cntry=&state=&city=&dist=
https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=parkinson
¡Un saludo!
¿Cómo podemos conseguir esas gotitas nasales? ¿Con qué nombre se les puede buscar aquí en el Perú?
Hola Isela:
Se trata de una terapia en experimentación cuya administración todavía no ha sido probada en pacientes humanos.
¡Un saludo!
Saludos desde Ibarra Ecuador necesito comprar este producto alfa sinucleina, ya que soy una persona con la enfermedad de Parkinson.
Mi correo electrónico javierguere@hotmail.com
Hola Javier:
La alfa sinucleína se acumula en regiones del cerebro de los pacientes con Alzhéimer por lo que no es un fármaco. Sí es una diana hacia la que dirigir las terapias.
La estrategia terapéutica utilizada en esta investigación para reducir los niveles de alfa sinucleína está todavía en fase experimental y se ha probado solo con animales modelo, por lo que todavía no se ha comercializado.
¡Un saludo!
Hola,
Desde Argentina.¿ Cómo está la investigación del tratamiento via nasal? Tengo parkinson desde hace 7 años.¿ En que fase se encuentra?
Muchas gracias !!!
Hola Edith:
Sigue en investigación. Puede consultar los proyectos del equipo de investigación en: http://es.vhir.org/portal1/grup-projectes.asp?s=recerca&contentid=186915&idrefer=186912
¡Un saludo!
hay voluntarios humanos?, es una enfermedad terrible, soy medica jubilada y tengo EP hace 8 años, he leido y hace mucho que busco información, entiendo aunq no fue mi especalidad, ahora ha apuradoo. veo q aqui tambien usan PCR. han intenntadoo revitalización con lizados o hidrolizadoos celulares o tejjido bovino joven o no nato?. saludos.
Hola Felicia:
Desconocemos si hay un ensayo clínico abierto.
Hasta donde conocemos no existe cura y no hemos encontrado ninguna terapia celular aprobada para la enfermedad de Parkinson, aunque es un tema en investigación. Este tipo de terapias, se contempla, en cualquier caso, con células de origen humano. Por ejemplo, se investiga la posibilidad de utilizar células humanas pluripotentes inducidas.
Puede consultar:
https://translationalneurodegeneration.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40035-019-0180-x#:~:text=Cell%20replacement%20therapy%20for%20Parkinson's,striatum%20is%20responsible%20for%20PD.
https://www.nature.com/articles/s41583-019-0257-7
https://www.ajmc.com/view/a-review-of-stem-cell-based-therapies-for-parkinson-disease
También puede consultar la siguiente página con tratamientos aprobados:
https://www.mayoclinic.org/es-es/diseases-conditions/parkinsons-disease/diagnosis-treatment/drc-20376062
¡Un saludo!
Buenos días!
Quisiera saber si hay posibilidad de participar como paciente en estas investigaciones. Tengo 53 años, tengo EP con muy posible carga genética y quisiera poder contribuir al avance para que mis hijos puedan disponer de mejores herramientas en el caso de que les toque atravesarla. Muchas gracias
Hola María:
Para saber si puede participar en algún tipo de estudio o ensayo clínico, le recomendamos que consulte con los profesionales médicos que la tratan y les indique su interés en participar. Ellos conocen los detalles de su caso y podrán valorar si cumple los criterios indicados para estudios concretos.
¡Un saludo!
Qué casualidad que la alfa sinucleina esté relacionada con receptores monoaminergicos como el de la norepinefrina el cual recientemente se ha conocido que puede ser regulado alostericamente con moleculas como el b-amiloide para activar la vía GSK3 que lleva hasta la proteína Tau, con lo que relacionaría muy interesantemente el Parkinson con otras enfermedades como el Alzheimer.
Necesito saber tengo parkinson y siento que se aumento la rigidez que me aconsejan tomar o hace
Hola Javier:
El tratamiento mencionado en esta noticia es experimental y de momento solo se ha aplicado a ratones. Estudios futuros deberán evaluar si puede ser utilizado en humanos.
Nuestra recomendación es que consulte con expertos en enfermedad de Parkinson, que conozcan su caso y puedan informarle de las opciones terapéuticas disponibles.
Además, también puede ponerse en contacto con asociaciones de pacientes como la Federación Española de Parkinson: https://www.esparkinson.es/
¡Un saludo!
Estoy muy interesado en los progresos de a ciencia e la EP.Mi esposa esta en una etapa adelantada de la Enfermedad y necesito mucha información, concejo, orientación y alternativas. Gracias.
Hola Francisco:
Esperamos que la lectura de este artículo te haya sido de utilidad. Nuestra recomendación es que consultéis periódicamente a los profesionales médicos que llevan el caso, para saber si aparecen nuevas opciones de tratamiento.
¡Un saludo!