Síndrome de Aicardi-Goutieres: identifican mecanismo de origen
Rubén Megía González, Genotipia

Un equipo de investigadores del Departamento de Inmunología de la Universidad de Washington ha encontrado un mecanismo que explica cómo las mutaciones en el gen ADAR pueden provocar una enfermedad autoinmunitaria conocida como síndrome de Aicardi-Goutieres.

El síndrome de Aicardi-Goutieres es una encefalopatía progresiva que se desarrolla en los primeros años de vida y que es causada por una inflamación anormal en diferentes tejidos. En casos graves, esta condición puede desencadenar problemas severos, como deterioro cognitivo y daño en diferentes órganos, e incluso puede llegar a causar la muerte.

Por lo general, el síndrome de Aicardi-Goutieres es una enfermedad autosómica recesiva, causada por mutaciones en siete genes relacionados con el sistema inmunitario: ADAR, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1, TREX1 e IFIH1. Sin embargo, no se conoce detalladamente el mecanismo biológico que relaciona las mutaciones en estos genes con el desarrollo del síndrome de Aicardi-Goutieres.

Ahora, un nuevo estudio desarrollado por investigadores de la Universidad de Washington ha logrado explicar cómo las mutaciones en ADAR pueden provocar, en última instancia, la reacción inmunológica anormal típica del síndrome de Aicardi-Goutieres. Los resultados, publicados el pasado 28 de julio en la revista Nature, podrían tener grandes implicaciones en el desarrollo de tratamientos para esta enfermedad.

La eliminación del gen ZBP1 evita que se desarrolle la patología causada por las mutaciones de ADAR

En un primer paso del estudio, los autores generaron modelos de ratón con mutaciones en la región del gen ADAR que codifica para la región ZBD (dominio de unión a Z-ADN) de la proteína ADAR1. Este tipo de mutaciones están asociadas a enfermedades autoinflamatorias severas, como el síndrome de Aicardi-Goutieres.

Los investigadores dividieron los modelos para la enfermedad en dos grupos: ratones con mutaciones únicamente en ADAR y ratones a los que eliminaron, además, ambas copias del gen ZBP1. Este último gen se encuentra estrechamente relacionado con la actividad de ADAR1 y su proteína codificante presenta también una región ZBD.

El equipo observó que los ratones con mutaciones únicamente en ADAR desarrollaban la enfermedad autoinflamatoria en hígado, riñones y bazo. Por el contrario, los ratones con mutaciones en ADAR y en ZBP1 no presentaron esta enfermedad, lo que sugiere que el desarrollo de la patología causada por las alteraciones en la región ZBD de ADAR1 está relacionada con su interacción con ZBP1 y las vías celulares asociadas con ella.

ZBP1 es capaz de impulsar la patología causada por las mutaciones en ADAR a través de una vía independiente a MLKL, RIPK1 y RIPK3

En el siguiente paso del trabajo, los autores trataron de definir mejor las rutas celulares involucradas en el desarrollo de la respuesta inflamatoria. Para ello, generaron nuevos modelos animales con mutaciones en ADAR y deficientes para diferentes enzimas de la vía necroptótica de ZBP1 (MLKL, RIPK1 y RIPK3).

Los resultados demostraron que la eliminación de MLKL o RIPK1 en ratones con mutaciones en ADAR desarrollan la actividad antiinflamatoria esperada, al contrario de lo que ocurre en ratones knockout para el gen ZBP1. La eliminación de RIPK3 aumentó significativamente la supervivencia en ratones con mutaciones en ADAR. Sin embargo, la eliminación de RIPK3 no revirtió los efectos de las mutaciones en ADAR, lo que sugiere que ZBP1 es capaz de impulsar la patología a través de una vía independiente a RIPK3.

En concreto, los autores advirtieron que ZBP1 es capaz de activar las vías de muerte celular dependientes de la caspasa 8 en ausencia de RIPK3.

Los efectos autoinflamatorios de las mutaciones en ADAR empeoran en ratones sin actividad caspasa 8

En el siguiente paso del estudio, los autores analizaron cómo la vía de muerte celular dependiente de la caspasa 8 y las mutaciones en ZBP1 están relacionadas con el desarrollo de la patología causada por las mutaciones en ADAR. Para ello, generaron modelos de ratones con mutaciones en ADAR y deficientes para la síntesis de la caspasa 8 y evaluaron su desarrollo.

Al contrario de lo que se esperaba, los ratones sin actividad caspasa 8 presentaron un peso y una supervivencia menor que aquellos que sí presentaban esta enzima. Los análisis histológicos de los ratones sin actividad caspasa 8 en el nacimiento revelaron una sobreactivación de la microglía en el cerebro mayor a la que se produce en ratones con esta actividad.

La patología causada por las mutaciones en ADAR se desarrolla a través de más de una vía celular

Los resultados de este estudio sugieren que el daño causado por las mutaciones en ADAR no implican una sola vía celular, sino varias de ellas. En concreto, los autores piensan que dos tipos de vías de muerte celular programada, además de la producción de señales inflamatorias, están involucradas en la patogénesis causada por las mutaciones en ADAR.

Aunque todavía es necesario realizar nuevas investigaciones para determinar si estas conclusiones pueden extrapolarse también a pacientes humanos, los datos obtenidos de este estudio pueden ayudar a comprender mejor de qué forma las mutaciones en ADAR contribuyen en el desarrollo del síndrome de Aicardi-Goutieres. Conocer mejor estas vías celulares podría ayudar a desarrollar tratamientos dirigidos para los pacientes pediátricos que presenten esta enfermedad.

Artículo científico: Hubbard NW, et al. ADAR1 mutation causes ZBP1-dependent immunopathology. Nature. 2022 Jul;607(7920):769-775. doi: http://dx.doi.org/10.1038/s41586-022-04896-7

Fuente: How ADAR1 mutation leads to self-destructive inflammation. UW Medicine Newsroom. https://newsroom.uw.edu/news/how-adar1-mutation-leads-self-destructive-inflammation

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