La utilidad del pez cebra para identificar genes involucrados en la adicción a la nicotina

Judit García-González, Universidad Queen Mary de Londres

 

Investigadores de la Universidad Queen Mary de Londres han identificado y caracterizado un nuevo gen, SLIT3, asociado con la adicción a nicotina, usando peces cebra genéticamente modificados.

Seguramente varios de nosotros nos hemos preguntado alguna vez por qué hay personas que muestran una mayor dependencia a la nicotina que otras. Se sabe que la dependencia a la nicotina es heredable (Erzurumluoglu et al, 2019), pero hasta la fecha se desconoce cuáles son esos genes y qué función realizan.

En un reciente trabajo publicado en la revista eLife, el gen SLIT3 fue asociado por primera vez con la adicción a la nicotina, usando el pez cebra (Danio rerio) como modelo animal.

Los investigadores evaluaron la preferencia a la nicotina en treinta “familias” de peces cebra con mutaciones al azar, generadas usando un agente químico (N-ethyl-N-nitrosourea). Entre las treinta familias, una presentó mayor preferencia por nicotina que el resto, y fue analizada para identificar qué mutación en el ADN provocaba tal alteración en su comportamiento. Usando secuenciación del exoma y genotipado por PCR, el gen slit3 fue identificado.

Para evaluar la respuesta motivacional hacia la nicotina en peces, se usó un protocolo llamado “Condicionamiento de Preferencia de Lugar” (de conditioned place preference en inglés). En este protocolo, los peces cebra son expuestos a la nicotina en un determinado contexto previamente estudiado (por ejemplo, en una pecera con un determinado dibujo geométrico en las paredes) y en otro contexto (por ejemplo, un dibujo geométrico diferente) sin exposición a nicotina. De esta manera, los animales aprenden a asociar los efectos “gratificantes” de la droga con un contexto y no el otro. Después de realizar el condicionamiento durante tres días consecutivos, se realiza la ‘prueba de elección’, en la que cada pez se expone sin restricciones a los dos contextos, en ausencia de la droga. Si el pez pasa mas tiempo en el contexto donde hubo nicotina que en el contexto en el que solo había agua, se asume que la nicotina influyó el circuito de recompensa del animal.

El ADN del pez cebra y el humano comparten más del 82% de los genes responsables de las enfermedades humanas (Howe et al 2013). Para ver si el gen identificado también influye en la adicción a la nicotina en humanos, los investigadores estudiaron la asociación de SNPs (variaciones de un único nucleótido en el ADN) en SLIT3 con comportamientos del tabaquismo. Estos estudios se realizaron con personas del Reino Unido y de Finlandia, y se examinaron comportamientos como la disminución o el aumento del deseo de fumar. Se encontró que tres SNPs en SLIT3 estaban significativamente relacionados con la cantidad de cigarrillos fumados y la facilidad de dejar de fumar.

El pez cebra tiene varias ventajas para estudiar in vivo mecanismos biológicos básicos en los vertebrados: es pequeño, se reproduce rápidamente, y el huevo, el embrión y las larvas son transparentes. Estas características facilitaron el estudio en mayor detalle de la función molecular de SLIT3 en el pez cebra (y potencialmente en humanos).

SLIT3 es una molécula que influye en la distribución de los axones (las ramificaciones de las células neuronales). Así que -aprovechando la transparencia del pez cebra- los investigadores examinaron si los animales con mutaciones en slit3 tenían una distribución de axones diferente a los peces de tipo salvaje. No se observaron grandes diferencias en el ramificado neuronal ni en la cantidad de neuronas (Imagen 1).

 

adicción a la nicotina
Figura 1. La naturaleza transparente del pez cebra permite examinar el número y ramificaciones de las células neuronales. En este estudio, no se observaron diferencias entre peces con la alteración genética en slit3 y peces de tipo salvaje. Imagen: eLife, CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

 

Seguidamente, se estudió el efecto de la mutación en slit3 en la sensibilidad a apomorfina, un fármaco involucrado en el sistema dopaminérgico y serotonérgico. Los peces con mutaciones en slit3 presentaron una menor respuesta a los efectos de este fármaco.

El estudio también examinó la expresión génica de varios receptores neuronales que podrían estar involucrados en la respuesta a la nicotina, y se encontró que la expresión de un receptor de serotonina (htr1aa) era significativamente mayor en mutantes en comparación con peces de tipo salvaje.

Caroline Brennan, profesora de Genética Molecular en la Universidad Queen Mary de Londres, que ha dirigido esta investigación, explica: “Esto nos da una hipótesis sobre cómo funciona el gen SLIT3 en humanos. De alguna manera el nivel de receptores de serotonina está alterado; y quizás las diferencias en los niveles de este receptor influyen en la sensibilidad a la adicción a esta sustancia«. La profesora Caroline Brennan añade: «Además de identificar un nuevo gen involucrado en la adicción a la nicotina, hemos encontrado una nueva manera de encontrar genes relacionados con las adicciones«.

Este estudio demuestra la utilidad del pez cebra para investigar los factores genéticos implicados en el comportamiento humano, y señalan a SLIT3 como una molécula importante en la sensibilidad a la adicción a la nicotina a través del sistema de serotonina.

Referencia:

García-González J, Brock AJ, et al. Identification of slit3 as a locus affecting nicotine preference in zebrafish and human smoking behaviour. eLife 9. 2020. doi: 10.7554/eLife.51295

Bibliografía:

Erzurumluoglu, A. M. et al. Meta-analysis of up to 622,409 individuals identifies 40 novel smoking behaviour associated genetic loci. Mol. Psychiatry 1–18 . 2019. doi:10.1038/s41380-018-0313-0.

Howe, K. et al. The zebrafish reference genome sequence and its relationship to the human genome. Nature.  2013. 496, 498–503.

 

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