Amparo Tolosa, Genética Médica News

Además del ADN nuclear cada una de nuestras células contiene miles de copias de ADN mitocondrial localizadas en el interior de las mitocondrias, orgánulos celulares responsables de la producción de energía. En humanos, al igual que en la mayoría de mamíferos, la herencia del ADN mitocondrial es materna, de madre a hijo, debido a que durante la fecundación el gameto que aporta las mitocondrias es el óvulo. Al menos, así ocurre en la mayoría de los casos porque un reciente estudio publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences acaba demostrar que existen excepciones a la norma general de que el ADN mitocondrial se hereda de la madre. El equipo de investigadores responsable del trabajo ha encontrado que en contadas ocasiones también se produce una contribución paterna.

Una característica del ADN mitocondrial es la heteroplasmia. En general cada persona tiene un único genoma mitocondrial, sin embargo, en ocasiones se observa un fenómeno de heteroplasmia, que consiste en que una misma célula tenga mitocondrias con diferentes moléculas de ADN, por ejemplo, unas con mutaciones y otras sin ellas.  El fenómeno de la heteroplasmia se puede presentar tanto en personas sanas como asociado a algunas enfermedades humanas, en las que la carga de moléculas de ADN mitocondrial con una mutación patológica es crucial.

Cuando se sospecha de la existencia de una enfermedad mitocondrial, a partir de los síntomas del paciente, es posible secuenciar el ADN mitocondrial para ver si tiene mutaciones patológicas responsables. Los investigadores iniciaron el estudio tras encontrar a un paciente que presentaba síntomas compatibles con una enfermedad de herencia mitocondrial pero cuyos resultados de secuenciación eran anómalos. El análisis preliminar del paciente no había encontrado ninguna mutación patológica, sin embargo, presentaba múltiples variantes heteroplásmicas, a un nivel anormalmente alto. Al analizar diferentes miembros de la familia, los investigadores encontraron que se había producido una transmisión biparental del ADN mitocondrial en la familia en algunos de los miembros, incluyendo la abuela del paciente. Es decir, que estas personas habían recibido ADN mitocondrial tanto de sus madres como de sus padres.

El método utilizado por los investigadores permitió caracterizar las secuencias de ADN mitocondrial, identificar las posiciones del ADN con heteroplasmia y estimar la carga de mutaciones en cada posición del genoma mitocondrial. Además, para excluir cualquier error técnico asociado al laboratorio, la secuenciación de ADN se repitió en tres laboratorios diferentes, con distintos profesionales técnicos y con muestras de sangre independientes.

El equipo confirmó los resultados en dos familias similares a la primera analizada, reclutadas debido a que incluían una persona de la que se sospechaba de una enfermedad de herencia mitocondrial pero cuyo análisis no había proporcionado resultados concluyentes. En ambas familias los investigadores encontraron que en algunos de sus miembros se había producido transmisión biparental del ADN mitocondrial.

Aunque se conocían casos de otras especies animales en las que hay herencia biparental del ADN mitocondrial, este es el primer estudio en el que se confirma que este tipo de transferencia de la información hereditaria también ocurre en humanos, con excepción de un caso reportado hace 15 años. El nuevo estudio ha identificado 17 miembros de tres familias diferentes en los que se ha producido herencia biparental del ADN mitocondrial.

Si bien la herencia materna del ADN mitocondrial sigue siendo la predominante los resultados del trabajo demuestran que el ADN mitocondrial también puede ser transmitido por el padre, algo que hasta el momento se pensaba que no ocurría. El estudio también plantea nuevas cuestiones sobre los mecanismos que intervienen en la eliminación activa de mitocondrias paternas en el embrión temprano. Así, los investigadores sugieren que en las familias estudiadas la transmisión de ADN mitocondrial paterno podría ir acompañada de la herencia de alguna mutación en el ADN nuclear relacionada con la eliminación de mitocondrias paternas.

Por último, el trabajo también presenta interesantes aplicaciones médicas al abrir una nueva vía de investigación sobre cómo evitar los efectos de la transmisión de ciertas mutaciones en el ADN mitocondrial materno. “Dilucidar el mecanismo molecular por el que se produce la transmisión biparental expandirá nuestro entendimiento del proceso de herencia mitocondrial y podría proporcionar una aproximación alternativa a minimizar las consecuencias de la transmisión de ADN mitocondrial patogénico materno en humanos,” concluyen los autores del trabajo. De momento, la única posibilidad para evitar la transmisión de ADN mitocondrial con mutaciones a la descendencia es recurrir a técnicas de reemplazo mitocondrial. Esta aproximación, utilizada con éxito hace dos años para evitar el síndrome de Leigh, no está disponible en todos los países, además de ser compleja y costosa.

Referencia: Luo S, et al. Biparental Inheritance of Mitochondrial DNA in Humans. Proc Nat Ac Sci. 2018. Doi: https://doi.org/10.1073/pnas.1810946115

ACTUALIZACIÓN 20-10-2022:

Estudios posteriores apuntaban a la herencia mitocondrial paterna como poco probable. https://genotipia.com/genetica_medica_news/herencia-mitocondrial-paterna/

Poco después un estudio encontró que la presencia de segmentos de ADN mitocondrial en el genoma nuclear podía confundirse con herencia mitocondrial paterna. http://dx.doi.org/10.1038/s41467-020-15336-3

Otro estudio revela que la transferencia de ADN mitocondrial al ADN nuclear que se inició durante el proceso de endosimbiosis todavía es un proceso activo.Y este proceso puede llevar a que segmentos del ADN mitocondrial paterno puedan insertarse en genoma nuclear. No es herencia mitocondrial paterna pero puede malinterpretarse al analizar el genoma nuclear.https://genotipia.com/genetica_medica_news/transferencia-adn-mitocondrias-al-genoma-nuclear/