Amparo Tolosa, Genética Médica News

Uno de los principales retos en la lucha contra el cáncer es poder detectar a tiempo la resistencia del tumor a un tratamiento lo que proporciona un mayor margen de tiempo para iniciar alternativas terapéuticas. Un elemento crucial en la detección temprana es la disponibilidad de métodos que permitan obtener muestras del tumor de forma fácil y que además puedan repetirse tantas veces como sea necesario en el seguimiento de los pacientes. De este modo, las biopsias líquidas o análisis del ADN tumoral en sangre constituyen una herramienta en potencia para evaluar si o cuando aparecen mutaciones relacionadas con la resistencia.

Siguiendo esta idea, dos recientes estudios dirigidos por el Instituto de Investigación del Cáncer de Reino Unido y publicados en Science Translational Medicine, han evaluado si el análisis de ADN tumoral circulante puede ser utilizado para evaluar la aparición de resistencia al tratamiento hormonal en los pacientes con cáncer de próstata o cáncer de mama, obteniendo en ambos casos resultados prometedores.

La transición desde el cáncer de próstata sensible a la castración (terapia basada en la deprivación de las hormonas masculinas andrógenos), hacia el cáncer de próstata resistente está asociada al aumento de copias y la aparición de mutaciones en el gen que codifica para el receptor de andrógenos, el gen AR. Por esta razón, en el primero de los trabajos, los investigadores plantearon la hipótesis de que la detección, durante el tratamiento, de mutaciones en el gen AR en el ADN tumoral de muestras de sangre de pacientes con cáncer de próstata, podría predecir la aparición de resistencia a la abiraterona, uno de los tratamientos estándar para el cáncer de próstata avanzado.

Los investigadores analizaron la secuencia del gen AR de muestras de ADN extraídas del plasma de 97 pacientes antes del tratamiento con abiraterona, durante el tratamiento y tras la progresión, evaluando el número de copias del gen y la presencia de mutaciones puntuales. El análisis del ADN tumoral circulante detectó la existencia de alteraciones en el gen AR desde el inicio del tratamiento que correlacionaban con la resistencia a la abiraterona. Por una parte, observaron una elevación en el número de copias del gen (cuyo número se mantenía constante durante el tratamiento). Además, durante el tratamiento detectaron la aparición de mutaciones concretas en el gen asociadas al desarrollo de resistencia. En conjunto, los pacientes con alteraciones en el gen AR tenían entre 4.9 y 7.8 veces menos de probabilidad de tener una disminución de los niveles de PSA, marcador utilizado para monitorizar la respuesta del cáncer de próstata al tratamiento.

“El descubrimiento de la abiraterona fue un importante paso hacia adelante para los pacientes con cáncer de próstata avanzado, pero sabemos que no funciona para todos los hombres, y hemos estado buscando un marcador que nos diga de antemano qué hombres se beneficiarán,” manifiesta Gerhardt Attard, director del trabajo. “Estamos encantados de haber desarrollado una prueba que parece predecir de forma precisa si un paciente responderá a la abiraterona, que puede ser realizado en muestras de sangre, evitando la necesidad de tomar una biopsia.”

Los resultados del trabajo indican que el ADN tumoral circulante es representativo de las células cancerosas responsables de la evolución del cáncer de próstata hacia la resistencia a la castración y apuntan a que en el futuro, será posible detectar a partir de una muestra de sangre qué pacientes responderán al tratamiento con abiraterona. En la actualidad, el equipo planea un ensayo clínico con 600 pacientes en el que evaluar si los pacientes con alteraciones en el gen AR podrían beneficiarse más de la quimioterapia frente a la abiraterona o fármacos similares.

En paralelo, un segundo estudio ha evaluado, mediante una aproximación similar, la presencia de mutaciones en el gen ESR1, en relación a la aparición de resistencia al tratamiento hormonal en mujeres con cáncer de mama positivo para el receptor de estrógenos. En este caso los investigadores observaron que aquellas pacientes con mutaciones en ESR1 presentaban hasta tres veces más probabilidad de desarrollar resistencia que las que no. Además, el equipo encontró que el momento en el que se iniciaba el tratamiento tenía una gran influencia en la aparición de resistencia. La frecuencia de mutaciones en ESR1 era mucho menor en las pacientes tratadas por primera vez con terapia hormonal cuando la enfermedad no se había extendido, que en aquellas en las que la enfermedad ya estaba muy avanzada al iniciar el tratamiento. Esto es indicativo de que los cánceres más avanzados desarrollan resistencia a la terapia de forma más rápida y da un valor añadido a la importancia del diagnóstico temprano de la enfermedad.

Al igual que en el caso anterior, los resultados muestran que el ADN tumoral circulante puede ser utilizado para estimar la evolución del cáncer de mama positivo para el receptor de estrógenos. “Nuestro estudio demuestra cómo las llamadas biopsias líquidas pueden utilizarse para evaluar el progreso del tratamiento en la forma más común de cáncer de mama,” indica Nicholas Turner, director del trabajo. “La prueba podría proporcionar una señal temprana del fallo del tratamiento a los doctores, y puesto que se han desarrollado ensayos clínicos de fármacos dirigidos a las mutaciones en ESR1, también ayudaría a seleccionar el tratamiento más apropiado para las mujeres con cáncer avanzado.”

Ambos trabajos reflejan hacia dónde se dirigen las investigaciones en el diagnóstico del cáncer y muestran el rápido progreso llevado a cabo en el análisis de ADN tumoral en cáncer. “En el espacio de los últimos dos años, se ha producido un increíble progreso en el desarrollo de las biopsias líquidas para detectar mutaciones específicas del cáncer en el torrente sanguíneo,” comenta Paul Workman, director del Instituto de Investigación del Cáncer. “Estoy emocionado por las perspectivas de estas nuevas pruebas y me gustaría verlas evaluadas en ensayos clínicos lo antes posible, para que podamos mostrar que su utilidad para adaptar el tratamiento puede ofrecer beneficios reales para los pacientes de cáncer.”

Referencias:

Romanel A, et al. Plasma AR and abiraterone-resistant prostate cáncer. Sci Transl Med. 2015. Doi: 10.1126/scitranslmed.aac9511

Schiavon G, et al. Analysis of ESR1 mutation in circulating tumor DNA demonstrates evolution during therapy for metastatic breast cancer. Sci Transl Med. 2015. Doi: 10.1126/scitranslmed.aac7551

Fuentes:

Blood test detects when hormone treatment for breast cancer stops working. http://www.icr.ac.uk/news-archive/blood-test-detects-when-hormone-treatment-for-breast-cancer-stops-working

Blood test picks out prostate cancer drug resistance. http://www.icr.ac.uk/news-archive/blood-test-picks-out-prostate-cancer-drug-resistance