Amparo Tolosa, Genética Médica News

Un reciente artículo en Nature acaba de revelar un mecanismo, desconocido hasta la fecha, por el que las células tumorales perciben los daños en el ADN generados por los fármacos quimioterapéuticos alquilantes.

La capacidad para reparar los daños en el ADN es una característica esencial para la supervivencia de las células. Diferentes agentes químicos o ambientales pueden alterar el ADN y, con él, las instrucciones para el funcionamiento preciso de la célula, comprometiendo su viabilidad. Es el caso de algunos fármacos quimioterapéuticos como el busulfan o la temozolomida, que inducen una modificación bioquímica en el ADN conocida como alquilación. Esta modificación impide la correcta replicación del ADN y cuando los daños que produce sobrepasan la capacidad de reparación de las células tumorales, lleva a la muerte de estas células.

Los efectos de los agentes alquilantes sobre el ADN y su acción sobre las células normales y tumorales se conocen hace tiempo. No obstante, se desconocía si las células poseían mecanismos para detectar de forma específica este tipo de daños en el ADN o las repercusiones que una ruta molecular de este tipo podía tener sobre el diseño de tratamientos contra el cáncer.

A partir de diferentes experimentos con células tumorales tratadas con agentes alquilantes o fármacos que alteran el ADN por otros medios, un equipo de investigadores de la Universidad de Washington acaba de identificar un mecanismo de las células humanas para detectar los daños producidos en el ADN como consecuencia de la alquilación. El trabajo demuestra además, que el recién identificado mecanismo podría ser utilizado como diana para mejorar los tratamientos antitumorales actuales.

El primer paso de los investigadores fue caracterizar los diferentes componentes del complejo proteico responsable de reparar los daños producidos por la alquilación del ADN. Esto permitió descubrir que la detección de estos daños depende de una ruta molecular dependiente de ubiquitina. Además, el equipo observó que la pérdida de algunos de los componentes clave del complejo impide la reparación de los daños causados por los agentes alquilantes y aumenta la sensibilidad de las células a estos fármacos.

El nuevo mecanismo identificado puede ser utilizado por las células tumorales como una defensa frente a la acción de la quimioterapia cuando los fármacos que se utilizan son agentes alquilantes. Y podría ser una de las razones por las que consiguen hacerse resistentes al tratamiento. De hecho, algunos tumores muestran elevados niveles de proteínas encargadas de reparar daños ocasionados por la alquilación.

“Encontramos que las células humanas pueden percibir los daños por alquilación y movilizar un complejo de reparación específicamente preparado para reparar este tipo de daño,” señala Nima Mosammaparast, investigador en la Universidad de Washington y director del trabajo. “Atacar este complejo podría ser un modo de aumentar la potencia de ciertos fármacos quimioterapéuticos o para atacar de forma específica aquellas células tumorales que se han hecho dependientes del complejo de reparación.”

Los resultados del trabajo no sólo describen un nuevo método de las células tumorales para sobrevivir a los daños en su ADN sino que además ofrecen una nueva vía para atacar estas células de forma específica. Los investigadores señalan que, puesto que las células  normales no son tan dependientes de la ruta de reparación de daños en el ADN causados por alquilación, podrían diseñarse fármacos que resultaran especialmente tóxicos para las células tumorales, mucho más sensibles a la reparación de estos daños.

Investigación original: Brickner JR, et al. A ubiquitin-dependent signalling axis specific for ALKBH-mediated DNA dealkylation repair. Nature. 2017. Doi: http://dx.doi.org/10.1038/nature24484

Fuente: How cells detect, mend DNA damage may improve chemotherapy. https://medicine.wustl.edu/news/how-cells-detect-mend-dna-damage-may-improve-chemotherapy/