El sistema inmunitario engloba el conjunto de mecanismos del organismo destinados a protegerlo de la infección. Este sistema, en el que intervienen diferentes células y elementos, está diseñado para identificar y destruir patógenos que puedan comprometer la salud, neutralizar algunas de las toxinas producidas por estos patógenos o eliminar células del cáncer. Para su correcto funcionamiento es necesario que el sistema inmunitario pueda diferenciar entre las propias células del organismo y aquellos agentes patógenos que deben ser eliminados o destruidos. Sin embargo, en ocasiones el sistema inmunitario de una persona no reconoce algunas de sus células como propias e inicia una respuesta inmunológica frente a ellas, con consecuencias para su salud.
La Dra. Alicia González Martín estudia los mecanismos biológicos que garantizan que el sistema inmunitario ataque únicamente a patógenos y tumores y no a las células de nuestros tejidos y órganos. Tras su estancia postdoctoral en el Instituto de Investigación Scripps de EE.UU., González Martín trabaja como investigadora Ramón y Cajal en el Departamento de Bioquímica de la Universidad Autónoma de Madrid e Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols. Uno de sus proyectos más recientes, reconocido el pasado año con uno de los Premios a la Investigación 2018 de L`Oréal-UNESCO, podría contribuir al desarrollo de tratamientos para las enfermedades autoinmunes. Aprovechando la reciente publicación de su último trabajo hemos entrevistado a González Martín para preguntarle por las aplicaciones de sus resultados y conocer su opinión sobre las tecnologías emergentes en el área de la edición genómica.
Recientemente publicó un artículo sobre la reprogramación del reconocimiento de antígenos en linfocitos B. La capacidad de los linfocitos B para reconocer una amplia variedad de moléculas e inducir una respuesta inmunitaria frente a ellas es una de las principales armas del sistema inmunitario para defendernos de patógenos y virus. ¿Podría resumirnos brevemente qué resultados han conseguido?
El trabajo que hemos publicado recientemente trata de reprogramar células B en el contexto de una vacuna celular para el HIV. La epidemia del HIV empezó hace 38 años y existen unos 37 millones de pacientes infectados en el mundo pero aún no se ha conseguido una vacuna para su prevención. Una minoría de pacientes desarrolla anticuerpos neutralizantes de amplio espectro (broadly neutralizing antibodies, bNAbs) frente al virus que son capaces de neutralizar una amplia variedad de cepas de HIV. Se ha invertido mucho trabajo en desarrollar vacunas que generen esta respuesta de anticuerpos neutralizantes de amplio espectro pero no se ha conseguido que funcionen. Se piensa que esto es debido a limitaciones genéticas impuestas por el propio repertorio de linfocitos B. En este trabajo hemos desarrollado una estrategia universal de ingeniería del genoma para sustituir una parte crítica del anticuerpo de cualquier linfocito B humano por el de un anticuerpo neutralizante de amplio espectro del HIV. Hemos demostrado que estas células editadas expresan el anticuerpo editado en la posición correcta, que son viables tras la modificación, y que conservan la capacidad de mutar el nuevo anticuerpo para incrementar su afinidad por el HIV en el proceso conocido como hipermutación somática.
¿Qué aplicaciones podrían tener estos resultados en el ámbito de la medicina?
Estos resultados son el primer paso necesario para desarrollar una vacuna celular para el HIV: las células B de un individuo serían modificadas ex vivo, inoculadas de vuelta en el mismo individuo y estimuladas con inmunógenos para inducir respuestas neutralizantes para el HIV de amplio espectro. Esta tecnología que estamos desarrollando también podría ser aplicada en el contexto de otras infecciones de patógenos como la gripe o la malaria en el futuro.
Ha utilizado CRISPR en sus estudios, ¿hasta qué punto piensa que ha impactado esta tecnología en el campo de la biomedicina?
La tecnología CRISPR/Cas9 ha sido sin duda una revolución que tendrá un enorme impacto en biomedicina. Por primera vez podemos editar el genoma en localizaciones específicas y con enorme precisión, y de una manera relativamente sencilla. Esta tecnología ofrece la posibilidad de corregir los defectos que causan enfermedades genéticas. Múltiples empresas biotecnológicas están centradas actualmente en utilizar CRISPR/Cas9 para desarrollar tratamientos innovadores para una amplia variedad de patologías humanas.
Además, la tecnología CRISPR/Cas9 se está usando en todo el mundo para estudios básicos en el contexto de diferentes procesos biológicos en salud y enfermedad. El conocimiento básico generado a partir de estas investigaciones podría permitir el desarrollo de nuevas terapias para enfermedades como el cáncer y las enfermedades autoinmunes.
Hace poco fue galardonada con uno de los XIII Premios a la Investigación L’Oréal-UNESCO ‘For Women in Science’ por su estudio “Nuevos reguladores de la tolerancia inmunológica y enfermedades autoinmunes” ¿cuál es el objetivo principal de esta investigación?
Esta investigación se centra en entender los mecanismos moleculares que gobiernan la tolerancia inmunológica. La tolerancia inmunológica es la serie de procesos que garantizan que nuestro sistema inmunitario reconozca y ataque a una amplia variedad de patógenos y tumores emergentes sin atacar a la vez nuestros propios tejidos.
¿A qué aplicaciones podrían llevar los resultados?
Defectos en los mecanismos de tolerancia inmunológica llevan al desarrollo de enfermedades autoinmunes como el lupus, la artritis reumatoide, la diabetes de tipo 1 o la esclerosis múltiple. Las enfermedades autoinmunes en su conjunto afectan aproximadamente a un 5% de la población, y por razones que desconocemos, su incidencia está aumentando. Este proyecto se centra en el estudio de nuevas moléculas que controlan la tolerancia inmunológica y su efecto en autoinmunidad, con el fin de identificar nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento de estas enfermedades.
Además del reconocimiento a su trabajo y el prestigio que supone recibir un premio de este tipo ¿qué impacto tiene para su investigación el Premio recibido?
Este tipo de premio es fundamental para dar visibilidad al trabajo que realizamos los científicos y para poder acercar nuestra labor a los ciudadanos. Creo que es muy importante que la sociedad española apoye y defienda la importancia de la investigación científica. Las medicinas que tomamos para, por ejemplo, un dolor de cabeza o una infección, por no hablar de otras enfermedades más graves, no habrían sido posibles sin años de investigación previa. Desafortunadamente, la inversión que realiza nuestro país en I+D está muy por debajo de la realizada en otros países europeos y la falta de financiación nos pone en una situación muy difícil para que la ciencia se desarrolle en nuestro país. Necesitamos más apoyo, en primer lugar de nuestro gobierno, y también de nuestras instituciones y empresas. En este sentido, la dotación económica asociada al premio L´Oréal-UNESCO contribuirá a financiar mis investigaciones y espero sirva de inspiración a otras empresas para que se involucren en financiar el avance científico en nuestro país. Por último, este premio convierte a las premiadas en referentes para las próximas generaciones de científicos lo cual es importante para apoyar la motivación de los más jóvenes para desarrollar carreras en ciencia.
Uno de los genes con los que ha trabajado, CCR5, ha sido objeto de gran repercusión mediática, desde que se obtuvieron los primeros bebés modificados genéticamente, que llevan precisamente una copia inactivada de ese gen para evitar la posible infección por VIH. Algunas personas son portadoras de una variante genética de falta de función del gen que confiere resistencia al VIH y recientemente se ha detectado que la reducción de CCR5 favorece la recuperación tras un accidente cerebrovascular. Pero por otra parte sus estudios señalan que CCR5 potencia la capacidad del sistema inmunitario de hacer frente al cáncer y a otros patógenos. ¿Qué consecuencias podría tener la inactivación o reducción de CCR5 en el funcionamiento normal del sistema inmunitario?
Esta es una pregunta muy relevante y actual referente a las nuevas tecnologías de edición del genoma. Los descubridores de la técnica CRISPR/Cas9 han pedido cautela, y que se pausen los planes para edición genética en humanos hasta que realmente entendamos las consecuencias de dichas modificaciones. El caso de CCR5 es un excelente ejemplo. Efectivamente, una variante genética de falta de función del gen confiere a sus portadores resistencia a la infección por VIH y también se ha reportado que la reducción de CCR5 favorece la recuperación tras un accidente cerebrovascular. Sin embargo, nosotros examinamos el efecto de eliminar CCR5 en linfocitos T en el contexto de tumores en modelos murinos y encontramos que este gen es necesario para que las respuestas inmunes antitumorales sean óptimas. Descubrimos que CCR5 es importante para la activación de los linfocitos T citotóxicos y para su infiltración eficaz en tumores, y que, si se eliminaba la expresión de este gen en células T, los tumores crecían más deprisa. También hicimos un experimento en el que administramos una determinada inmunoterapia para el cáncer a ratones normales, que resultó en una disminución del crecimiento tumoral. Sin embargo, cuando los ratones no expresaban CCR5, dicho efecto terapéutico se perdía.
Otros investigadores también han demostrado que CCR5 es importante para la defensa frente a infecciones como la producida por el West Nile Virus. Por tanto, eliminar CCR5 puede ser perjudicial dependiendo de la patología y hay que considerar todos los efectos de un gen antes de proceder a editarlo. Esta nueva tecnología abre grandes posibilidades pero también requiere una gran responsabilidad por parte de la comunidad científica. Aún desconocemos muchas funciones de genes en el organismo y los efectos de su manipulación. Además, aún necesitamos hacer esta técnica más segura pues actualmente existen “Off-target effects” indeseados que derivan de ediciones inespecíficas en otras regiones del genoma. Son retos que se presentan ante nosotros y que debemos abordar con el suficiente tiempo para asegurar que esta tecnología es segura para fines terapéuticos y que se usa de manera responsable.
