Mutaciones en las colas cortas que reducen su hidrofobicidad, provocan el mal funcionamiento de las proteínas. Este mecanismo se ha relacionado con enfermedades raras, entre ellas una forma de epilepsia y un síndrome inflamatorio.
La membrana grasa que rodea a toda célula viva es un entorno vibrante en el que tienen lugar innumerables procesos biológicos. Esta membrana protege a la célula de su entorno y la divide en compartimentos internos; es responsable del metabolismo, la producción de energía, la comunicación con otras células y mucho más. La mayoría de estos procesos los llevan a cabo proteínas integradas en la membrana celular.
En un nuevo estudio publicado recientemente en Nature Communications, investigadores del laboratorio del Dr. Nir Fluman en el Instituto Weizmann de Ciencias han revelado que miles de proteínas dependen de sus «colas» para incrustarse con éxito dentro de la membrana y desempeñar sus funciones. Los investigadores demostraron además que los cambios en esas colas podrían ser responsables de trastornos genéticos raros en humanos.
Cómo las colas proteicas influyen en la funcionalidad de las proteínas de membrana
Mientras que algunas proteínas sólo atraviesan la membrana una vez, muchas lo hacen varias veces, como un hilo que se teje en una pieza de tela. Estas proteínas se componen de tres elementos estructurales: hélices incrustadas dentro de la membrana, bucles que conectan estas hélices y colas, “extremos del hilo” proteico que se encuentran al principio de la primera hélice y al final de la última.
El mecanismo similar al de una máquina de coser que entreteje la mayoría de las hélices proteicas en la membrana se descifró hace décadas. Como parte del proceso de incrustación, el ribosoma -la máquina de producción de proteínas de la célula- se adhiere a la membrana y, cada vez que una hélice es empujada fuera de la línea de producción porque se está produciendo la siguiente hélice de la cadena, la máquina de coser la atrapa y la entreteje en la membrana. Sin embargo, pueden surgir problemas en la última etapa del proceso, cuando la hélice final se queda atascada en la tubería y es inaccesible para la máquina de coser. Si esa hélice no puede tejerse con éxito en la membrana de la célula, la proteína completa no funcionará.
Adaptaciones evolutivas para superar limitaciones en la producción de proteínas relacionadas con la longitud de la cola
En el nuevo estudio, dirigido por los doctores Ilya Kalinin y Hadas Peled-Zehavi, del laboratorio de Fluman en el Departamento de Ciencias Biomoleculares de Weizmann, los investigadores trataron de descubrir la solución evolutiva al problema de la hélice final.
Ya se sabía que algunas proteínas tienen una solución incorporada: Sus colas son lo suficientemente largas como para garantizar que, cuando se producen, la última hélice salga de la cadena de producción de modo que pueda entrelazarse con éxito en la membrana antes de que finalice la producción de la proteína. En cambio, muchas proteínas (unas 1.400 en el cuerpo humano) no tienen tanta suerte: sus colas son demasiado cortas.
Los investigadores descubrieron que durante el proceso evolutivo estas colas cortas desarrollaron propiedades hidrófobas, lo que significa que repelen el agua y se sienten fuertemente atraídas por los lípidos grasos. Esto podría haberles ayudado a cruzar desde el lado interno de la membrana grasa a su exterior, alojando así la hélice final en el interior de la membrana.
Sin embargo, debido al grosor de la membrana grasa, el aumento de las propiedades hidrófobas por sí solo no es suficiente; se necesita un proceso adicional para ayudar a las colas a cruzar la membrana. Para identificar este proceso, los investigadores silenciaron, uno a uno, todos los mecanismos implicados, y descubrieron que la interrupción de una proteína llamada YidC impedía que la hélice final se entrelazara en la membrana.
Un mecanismo alternativo para la integración de proteínas en la membrana
El descubrimiento de YidC explicaba por qué, en el curso de la evolución, las colas cortas adquirieron características hidrofóbicas. A diferencia del mecanismo de la máquina de coser, que transporta indiscriminadamente secciones de proteínas a través de la membrana mediante un canal que asegura su paso, el YidC aplana cierta parte de la membrana ancha y grasa, ayudando así a que sólo las secciones que ya son naturalmente hidrófobas atraviesen la membrana con mayor facilidad. Esto resuelve eficazmente el problema de la hélice final.
Mutaciones en las colas cortas pueden provocar el mal funcionamiento de las proteínas y enfermedades genéticas
Armados con estos hallazgos, los investigadores decidieron examinar si los problemas con las colas cortas podían explicar algunas de las enfermedades genéticas raras en humanos.
Utilizando una base de datos que contenía secuencias genéticas del ADN de pacientes, identificaron cinco enfermedades genéticas causadas por mutaciones que provocaban la pérdida de propiedades hidrofóbicas en la cola corta, entre ellas un raro defecto genético vinculado a la epilepsia y otro relacionado con una afección inflamatoria.
Los investigadores pudieron rastrear los mecanismos de dos de las enfermedades y se dieron cuenta de que, en ambas, las células no lograban tejer la hélice final de las proteínas, lo que provocaba que éstas se volvieran disfuncionales. Además, estas proteínas eran incapaces de llegar a su destino adecuado -un orgánulo celular en el que se supone que deben funcionar- y se encontraban en cambio dentro de otro orgánulo que maneja las proteínas defectuosas.
“Miles de mutaciones en proteínas de membrana dan lugar a enfermedades humanas, y no entendemos la mayoría de ellas”, afirma Fluman. “Si podemos descubrir qué secuencias proteicas son importantes para que estas proteínas entren en la membrana y puedan funcionar -como hicimos al aclarar la dinámica de las colas cortas-, podremos entender mejor estas misteriosas enfermedades genéticas y buscar tratamientos eficaces”.
IMAGEN: Izquierda: Las proteínas de cola corta (visualizadas en rojo) se entrelazan con éxito en la membrana celular, alcanzando la membrana del orgánulo lisosoma (verde); el color amarillo resultante señala que los marcadores rojo y verde se han fusionado, lo que significa que las proteínas habían alcanzado su destino adecuado. Derecha: Las proteínas anormales características de trastornos genéticos raros no se habían entretejido con éxito en la membrana porque sus colas eran menos hidrófobas; como resultado, los marcadores rojo y verde permanecen separados. Los núcleos celulares aparecen en azul. Imagen: Weizmann Institute of Science.
Artículo científico
Kalinin, I.A., Peled-Zehavi, H., Barshap, A.B.D. et al. Features of membrane protein sequence direct post-translational insertion. Nat Commun15, 10198 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-54575-6
Si te ha gustado esta noticia y quieres aprender más sobre Genética en Medicina, te interesa nuestra formación, como el “Máster de Medicina de Precisión y Genética Clínica“, o el “Experto Universitario en Genética Clínica y Enfermedades Raras“.
