Origen genético de una gran familia con una nueva mutación en PSEN1 (ile416thr)

Laura Ramírez Aguilar 1, Juliana Acosta-Uribe  1, 2, Kenneth S. Kosik2, Francisco Lopera R 1

1 Grupo de Neurociencias de Antioquia. Facultad de Medicina. Universidad de Antioquia, Medellín, Antioquia, Colombia

2 Neuroscience Research Institute, Universidad de California, Santa Bárbara. California. EE. UU. y Departamento de biología celular, molecular y del desarrollo. Universidad de California, Santa Bárbara, California EE. UU.

 

La Enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más frecuente de demencia, y hasta ahora no se cuenta con un tratamiento efectivo para detener su progresión o prevenir la aparición. Un pequeño porcentaje de los casos de EA son debidos a mutaciones en los genes que codifican para la Presenilina 1 (PSEN1), Presenilina 2 (PSEN2) o la Proteína precursora de amiloide (APP). Estos casos se presentan con patrón de herencia mendeliana autosómica dominante y los síntomas suelen iniciar antes de los 65 años de edad.

PSEN1
Estructura del complejo molecular en el que interviene la proteína codificada por el gen PSEN1. Imagen: 5a63 Protein Data Bank visualizada con QuteMol.

En la ultima década ha cobrado especial interés el estudio de las familias con variantes genéticas causantes de EA precoz, habiéndose documentado cerca de 500 alrededor del mundo. El estudio de dichas familias ha permitido ahondar en el conocimiento acerca de la patogénesis de la enfermedad y su curso clínico, así como los biomarcadores presentes varios años antes de la aparición de los síntomas.

Quince años después de haber identificado el primer grupo familiar con EA genética en Colombia, causada por la mutación Glu280Ala en PSEN1, los investigadores del Grupo de Neurociencias de Antioquia identificaron otro grupo familiar en el que varios miembros sufrían de demencia precoz. Tras secuenciar el gen PSEN1 en el caso índice, se detectó una variante genética que no había sido reportada en otro grupo poblacional y que implicaba un cambio de Isoleucina por Treonina en el codón 416 (NM_000021.3: c.1247T>C p. Ile416Thr). Posteriormente, se procedió a evaluar a todos los miembros de la familia mediante un examen médico, una evaluación cognitiva y una prueba genética para determinar su estatus de portadores o no portadores. Para detectar los portadores de la variante, se utilizó la técnica de reacción en cadena de polimerasa seguida por digestión con enzimas de restricción (PCR-RFLP). Entre los 93 individuos evaluados se detectaron 26 portadores de Ile416Thr, 4 de ellos presentaban deterioro cognitivo leve (DCL) y 8 demencia, demostrando la segregación de la variante con la enfermedad y una penetrancia dependiente de la edad. Para concluir si la variante detectada en PSEN1 era la causante de la EA en esta familia, se aplicaron los criterios del Colegio Americano de Genética Médica así: Segregación de la variante con la enfermedad: evidencia fuerte a favor; Ausencia del reporte de esta en bases de datos poblacionales: evidencia moderada a favor; Predicción de patogenicidad en modelos computacionales: evidencia de soporte.  Encontramos evidencia fuerte para concluir que PSEN1 Ile416Thr es causante de EA.

 

El estudio de familias con enfermedad de Alzheimer precoz hereditario ha permitido ahondar en el conocimiento acerca de la patogénesis de la enfermedad y su curso clínico, así como los biomarcadores presentes varios años antes de la aparición de los síntomas.

 

Las manifestaciones clínicas encontradas en esta población son similares a las de otras poblaciones con mutaciones en PSEN1 y a las de individuos con EA esporádica. La media de la edad de inicio del DCL en esta población es de 47 años y la de la demencia, 51 años.

Para confirmar el diagnostico de EA se realizó estudio de Tomografía por Emisión de Positrones (PET) amiloide y PET Tau a 3 miembros de la familia, 2 portadores asintomáticos y 1 no portador. Se encontró que los dos portadores presentaban alta carga cortical de amiloide y depósito temprano de Tau en la corteza mesial temporal. Dichos hallazgos estaban ausentes en el no portador, lo que constituye una evidencia adicional de que la patología responsable de la demencia en esta familia es la EA.

Para identificar el origen genético de la variante Ile416Thr se realizó secuenciación genómica total de 31 individuos (9 no portadores, 12 portadores asintomáticos y 10 portadores sintomáticos). Alrededor del locus de PSEN1 se identificó un haplotipo compartido por los 22 portadores y ausente en los no portadores. Al comparar estos datos con los registrados en el proyecto “1000 Genomas”, se encontró que dicho haplotipo se ha registrado en 25 individuos de ancestría africana o mestiza y no se ha observado en poblaciones de referencia asiáticas o europeas. Asimismo, 2 de las 3 variantes (SNV) más cercanas a Ile416Thr se han encontrado exclusivamente en población africana. Todos estos hallazgos sugieren que Ile461Thr surgió en un trasfondo haplotípico africano, posiblemente como consecuencia de un efecto fundador.

Aunque la población colombiana actual es una mezcla de europeos, amerindios y africanos, la proporción de mestizaje tiene gran variación en áreas geográficas relativamente pequeñas. De acuerdo con los registros históricos, esta familia pudo haber surgido de un pequeño cuello de botella poblacional. El pueblo de donde es originaria está localizado en un sector conocido como “Tierras del Río Abajo” y fue fundado en 1620. En 1665 llegaron a la región 103 esclavos traídos de Guinea, Angola, Congo y Cabo Verde. Los hallazgos genéticos, que demuestran que la variante surgió en un haplotipo de origen africano, son coherentes con los registros históricos de la región.

Referencia: Ramirez Aguilar L, et al. Genetic origin of a large family with a novel PSEN1 mutation (Ile416Thr). Alzheimers Dement. 2019 Feb 8. pii: S1552-5260(18)33627-6

 

 

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