Análisis de células individuales para estudiar cómo se desarrolla el corazón

Amparo Tolosa, Genotipia

La formación de órganos y tejidos durante el desarrollo embrionario es un proceso perfectamente organizado que requiere la participación de millones de células. Para completarse con éxito, cada célula debe cumplir su función ya que incluso pequeñas alteraciones en el desarrollo pueden tener efectos devastadores.

Hasta el momento, analizar la coreografía celular que se produce durante el desarrollo de un órgano era una empresa inalcanzable. No obstante, con el desarrollo de las técnicas para analizar las células de forma individual esta situación ha cambiado y los investigadores han comenzado a entender cómo mutaciones que afectan a un número muy reducido de células pueden desencadenar defectos que llegan a comprometer la supervivencia del organismo.

Los defectos congénitos más frecuentes, son aquellos que comprometen el desarrollo y función del corazón. Éste tipo de  alteraciones, que se presentan en  un 1% de los nacimientos, pueden afectar tanto a las paredes del corazón como a las válvulas o a las arterias y venas cercanas. Con el objetivo de conocer mejor cómo se producen, un equipo de investigadores ha analizado en detalle la expresión de las células progenitoras cardiacas y su diferenciación en los distintos linajes cardiacos. “Con la secuenciación del genoma podemos encontrar de forma más fácil variantes genéticas que pensamos que contribuyen a una enfermedad”, indica Deepak Srivastava, director de los Institutos Gladstone de San Francisco e investigador principal del trabajo. “El gran reto es descubrir el tipo de célula específica en el que esta variante está funcionando y cómo se ven afectadas esas células. Esto ha sido especialmente difícil para los defectos congénitos, dado que las variantes genéticas afectan solo a un conjunto pequeño de células del órgano. “

 

análisis de células individuales
Los avances en las técnicas de análisis de células individuales han permitido estudiar los mecanismos implicados en el desarrollo de los defectos congénitos del corazón.

 

 

El equipo utilizó secuenciación de ARN de células individuales para analizar cerca de 40.000 células durante el desarrollo del corazón en un modelo de ratón. De este modo, en una primera aproximación, los investigadores identificaron los diferentes tipos de células que intervienen en la formación del corazón, según los perfiles de genes que expresaban.

A continuación, los investigadores de los Institutos Gladstone iniciaron una colaboración con el equipo de Antonio del Sol, del Centro CIC bioGUNE en Bilbao, experto en el desarrollo de modelos computacionales de redes génicas relacionadas con la diferenciación celular. “Tenemos la experiencia de estudiar redes de genes completas que controlan la identidad celular”, señala Antonio del Sol. “Cuando nos unimos al proyecto aplicamos nuestro método para predecir, sin ningún tipo de conocimiento previo, que factores moleculares gobiernan el destino de estas diferentes células cardiacas”.

El método computacional desarrollado por el equipo de Antonio del Sol permitió predecir qué genes tienen un papel clave en la diferenciación de los diferentes linajes celulares cardiacos. Uno de los genes identificados era Hand2. Estudios previos habían identificado a este gen como factor de transcripción implicado en el desarrollo del corazón. Su ausencia en ratones deriva en un fenotipo caracterizado por defectos en una de las cámaras cardiacas, el ventrículo derecho, por lo que se pensaba que Hand2 tenía un papel relevante en la formación de esta estructura. Sin embargo, la predicción realizada en el nuevo trabajo estimaba que Hand2 no es necesario para formar el ventrículo derecho, sino que es necesario para la formación de las células del tracto de salida del ventrículo.

Los investigadores utilizaron el análisis de células individuales para analizar el desarrollo del corazón de ratones con mutaciones en Hand2 y detectaron que el gen tiene diferentes funciones según el tipo celular.  En primer lugar, el equipo detectó que la ausencia de actividad Hand2 daba lugar a que las células del músculo cardiaco del tracto de salida no adquirieran las características propias de este tipo celular. En el caso de las células del ventrículo derecho, por el contrario, la especificación sí se producía pero las células no eran capaces de diferenciarse y migrar, lo que daba lugar a los defectos para formar el ventrículo derecho. Además, el análisis de célula a célula permitió identificar que la falta de actividad Hand2 también afecta la formación del eje anteroposterior en las células que formarán el corazón.

“La tecnología de análisis de células individuales puede informarnos sobre cómo se forman los órganos de maneras que no podíamos entender antes y puede proporcionar la causa subyacente de la enfermedad asociada a variantes genéticas”, señala Casey A Gifford, investigadora de los Institutos Gladstone que participó en la investigación. “Revelamos diferencias sutiles en muy, muy pequeños subconjuntos de células que realmente tienen consecuencias catastróficas y podrían fácilmente haber sido pasadas por alto en el pasado. Este es el primer paso hacía idear nuevas terapias”.

Los resultados del trabajo muestran el potencial de la tecnología de análisis de células individuales para explorar procesos que no había sido posible investigar hasta el momento. En este caso, se ha profundizado en el desarrollo del corazón, y ha permitido observar cómo una alteración en unas pocas células puede tener consecuencias importantes en la estructura y función del órgano. La misma aproximación podría utilizarse para explorar la formación de otros órganos. “Los resultados de nuestra colaboración nos han hecho pensar la forma en la que pensamos sobre la formación del corazón y nos han mostrado cómo la alteración del destino celular, la migración o la supervivencia de unas pocas células puede causar un defecto en el corazón”, señala Yvanka De Soysa doctoranda en el laboratorio de Srivastava y primera autora del trabajo.

Investigación original: De Soysa TY, et al. Single-cell analysis of cardiogenesis reveals basis for organ-level developmental defects. Nature. 2019. Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-019-1414-x

Fuente: A New Cellular Framework to Study Causes of Birth Defects. https://gladstone.org/about-us/news/new-cellular-framework-study-causes-birth-defects

 

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