Amparo Tolosa, Genotipia

Un estudio internacional ha identificado dos variantes genéticas poco frecuentes con efecto protector frente a la enfermedad de Alzheimer, una de las cuales mitiga el riesgo conferido por la variante APOE4.

De las tres versiones principales del gen APOE, APOE ε4 (o APOE4) representa uno de los factores de riesgo más importantes en el desarrollo de enfermedad de Alzheimer de origen tardío. La presencia de APOE ε4 no es determinante para la aparición de la enfermedad. No obstante, ser portador de una copia de este alelo triplica el riesgo a desarrollar la enfermedad degenerativa a edad avanzada que se observa en población general y adelanta su aparición en unos años. Tener dos copias lo multiplica por 12.  La versión APOE ε2, por el contrario, está asociada a un efecto protector frente a la enfermedad de Alzheimer.

Cómo actúan estas formas alélicas para contribuir o proteger frente al Alzhéimer es una cuestión todavía sin resolver completamente. Sí se sabe, por ejemplo, que APOE ε4 altera el metabolismo lipídico en el interior de las células y su presencia está asociada a un mayor número de placas amiloides en el cerebro de los pacientes.

APOE ε4 y APOE ε2 se diferencian de la versión APOE ε3, neutral y más frecuente (con frecuencia de alrededor de un 80%) en un único aminoácido, diferente en cada una de ellas. Identificar otras variantes genéticas que impliquen un cambio de aminoácido, así como su peso a favor o en contra del desarrollo del Alzheimer podría facilitar una estimación más precisa del riesgo a tener la enfermedad en cada persona, al tiempo que contribuye a determinar cómo actúan los alelos principales. Sin embargo, hasta el momento, los estudios genéticos no incluían suficientes participantes como para detectar variantes de muy baja frecuencia.

Un reciente estudio publicado en JAMA Neurology acaba de identificar dos de estas variantes. Tras reunir y analizar la información genética de más de 540 000 personas, 84 513 con diagnóstico de enfermedad de Alzheimer o características similares, los investigadores han detectado dos variantes de cambio de aminoácido que reducen el riesgo a tener la enfermedad.

De las dos variantes, la más interesante, sin duda es R251G (un cambio de aminoácido arginina a glicina), ya que mitiga el riesgo asociado a la forma APOE ε4, con la que se cotransmite en todos los casos identificados. Aunque esta nueva variante identificada sea poco frecuente, puede ser relevante para aquellas personas portadoras. La segunda variante, V236E (un cambio de valina a ácido glutámico), se transmite de forma conjunta a APOE ε3 y reduce el riesgo de enfermedad de Alzheimer en más de un 60%.

Los efectos funcionales de ambas variantes todavía se desconocen y deberán ser evaluados en futuros estudios. En cualquier caso, los fuertes efectos protectores encontrados apuntan a que conocer su mecanismo de acción podría tener repercusiones en el desarrollo de tratamientos.

De momento, los investigadores apuntan a que su localización, en la región de la proteína que se une al colesterol y otros lípidos, confirma la importancia de esta región en la patogénesis de la enfermedad.

Referencia: Le Guen Y, et al. Association of Rare APOE Missense Variants V236E and R251G With Risk of Alzheimer Disease. JAMA Neurol. 2022 May 31. doi: http://dx.doi.org/10.1001/jamaneurol.2022.1166

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