Un ARN circular relacionado con la esquizofrenia y el trastorno bipolar

Amparo Tolosa, Genotipia

 

Investigadores de la Universidad de Nuevo México han encontrado un ARN circular cuyos niveles están reducidos en el córtex prefrontal de pacientes con esquizofrenia o trastorno bipolar.  El ARN circular, que regula la expresión de genes relacionados con la plasticidad sináptica, podría representar un biomarcador candidato para ambas enfermedades.

La esquizofrenia y el trastorno bipolar son enfermedades multifactoriales en las que intervienen tanto factores ambientales como factores genéticos. En los últimos años, diferentes estudios genómicos han empezado a descifrar las redes génicas que influyen sobre el desarrollo de estas enfermedades psiquiátricas. Sin embargo, todavía no se dispone de un mapa que apunte de forma ineludible a elementos moleculares concretos. Así, no existen biomarcadores precisos para la esquizofrenia o el trastorno bipolar que dirijan a los investigadores hacía nuevos tratamientos.

 

En la actualidad, no existen biomarcadores precisos para la esquizofrenia o el trastorno bipolar que dirijan a los investigadores hacía nuevos tratamientos. Imagen: Pixabay.

 

En un reciente trabajo publicado en Molecular Psychiatry, un equipo de la Universidad de Nuevo México ha identificado un ARN circular con potencial para convertirse en biomarcador de la esquizofrenia o trastorno bipolar.

El equipo de investigadores ha encontrado que los pacientes con esquizofrenia o trastorno bipolar muestran niveles reducidos de un ARN circular denominado circHomer1a en el córtex prefrontal. En el caso de la esquizofrenia además, los niveles más bajos de circHomer1a están relacionados con una aparición más temprana de los síntomas. Estos resultados se han observado tanto en muestras de cerebros post mortem como en neuronas derivadas de células madre pluripotentes inducidas de los pacientes.

Los ARNs circulares son moléculas de ARN no codificante derivadas de la circularización de fragmentos de ARN durante procesado del ARN mensajero. Aunque hace unos años apenas se conocían, el desarrollo de las técnicas de análisis de ARN ha favorecido su estudio y en la actualidad se sabe que estas moléculas pueden regular la expresión génica en múltiples procesos biológicos.

ARN circular esquizofrenia
Los pacientes con esquizofrenia o trastorno bipolar muestran niveles reducidos de un ARN circular denominado circHomer1a en el córtex prefrontal. Imagen: Rosario García, Genotipia.

En este caso circHomer1a deriva del gen HOMER1, una proteína reguladora de la plasticidad sináptica que interviene en diferentes trastornos psiquiátricos. Por ejemplo, estudios previos han encontrado que ratones mutantes para Homer1 muestran síntomas similares a los observados en pacientes esquizofrénicos. Los niveles de ARN mensajero de HOMER1 sin embargo, no están alterados en las muestras de cerebro post mortem de los pacientes ni en las células derivadas, lo que plantea que el circHomer1a tiene funciones específicas.

Para investigar más la función de circHomer1a los investigadores inactivaron de forma específica el ARN circular en el la corteza frontal de ratón, donde se expresa en abundancia de forma normal. Como resultado, el equipo observó que los ratones con reducción de circHomer1a mostraban una menor capacidad para responder a los cambios, característica común en personas con trastorno bipolar.

“Estos ratones pueden aprender y discriminar pero cuando llega el momento de ajustar su comportamiento son muy deficientes”, señala Nikolaos Mellios, profesor en el Departamento de Neurociencias de la Universidad de Nuevo México y director del trabajo. “Les hacen falta muchos más intentos para revertir su comportamiento”.

Al analizar la expresión génica en la corteza orbitofrontal en función de los niveles de circHomer1a, los investigadores observaron que la reducción del ARN circular afecta a la expresión de isoformas del ARN mensajero de genes implicados en función neuronal y enfermedades psiquiátricas. Este resultado ofrece un mecanismo por el que circHomer1a puede intervenir en el desarrollo de enfermedades psiquiátricas. Además, plantea su posible utilización como biomarcador, en el futuro.

El equipo va a seguir explorando el papel de circHomer1a en la salud mental. Una vía de investigación será la interacción de circHomer1a con la proteína de unión al ARN HuD, que también está implicada en plasticidad sináptica. Además, los investigadores planean estudiar cómo manipular la concentración de los ARNs circulares de forma específica en pacientes. “Estamos intentando encontrar qué fármacos cambiarán específicamente los ARNs circulares como tratamiento” destaca Mellios.

Referencia: Zimmerman AJ, et al. A psychiatric disease-related circular RNA controls synaptic gene expression and cognition. Mol Psych. 2020. Doi: https://doi.org/10.1038/s41380-020-0653-4

Fuente: Circular Reasoning. http://hscnews.unm.edu/news/circular-reasoning

 

 

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