Amparo Tolosa, Genética Médica News

Por primera vez dos ARN nucleolares pequeños han sido identificados como ARNs supresores de tumores.

Los ARNs nucleolares pequeños engloban una clase de ARNs no codificantes relacionados con la modificación química de los ARNs que forman parte de los ribosomas, las factorías en las que la información genética es traducida finalmente en proteínas. Con el objetivo de determinar si este tipo de ARNs interviene en el cáncer, un equipo de investigadores de la Universidad de Stanford comparó 5.473 parejas de genomas, formadas por el genoma extraído de muestras de tumores de pacientes y aquel obtenido del tejido sano.

Al comparar el número de copias de los ARN nucleolares pequeños distribuidos a lo largo del material hereditario en el cáncer y en el tejido control, los investigadores identificaron una región cromosómica, correspondiente a los dos ARNs nucleolares pequeños SNORD50A y SNORD50B, frecuentemente desaparecida en el cáncer. Entre un 10% y un 40% de los cánceres comunes evaluados habían perdido la región del genoma donde se localizan ambos ARNs nucleolares pequeños. Además, la pérdida de SNORD50A y SNORD50B y la reducción de su expresión se asociaban a una menor supervivencia de los pacientes de cáncer de mama y cáncer piel, respectivamente. “Estábamos buscando áreas del genoma anormalmente altas en las células del cáncer,” explica Paul Khavari, catedrático de dermatología en la Universidad de Stanford y director del trabajo. “Nos sorprendimos mucho al encontrar SNORD50A y SNORD50B tan frecuentemente delecionados en tantos tipos de cáncer. Los dos ARN nucleolares aparecen eliminados tan a menudo como otros genes supresores de tumores.”

A continuación, los investigadores evaluaron si los ARNs identificados se asociaban a proteínas concretas en las células tumorales, encontrando que tanto SNORD50A como SNORD50B se unen a la proteína K-Ras un interruptor molecular regulador de la división celular. El gen KRAS, responsable de la producción de K-Ras, está alterado con frecuencia (bien por la presencia de mutaciones, bien por la amplificación de su número de copias) en algunos tipos de cáncer, como el cáncer de colon o el de pulmón. En las células tumorales el exceso de actividad de K-Ras desemboca en un aumento excesivo del crecimiento y división celular.

La frecuente pérdida de SNORD50A y SNORD50B en cáncer, y su unión a K-Ras sugirió al equipo que los ARNs nucleolares podían intervenir en la función de K-Ras. Tras diversos experimentos, los investigadores descubrieron que cuando SNORD50A y SNORD50B se unen a K-Ras inhiben la capacidad de la proteína para interaccionar con otra proteína activadora, denominada farnesiltransferasa. En ausencia de los ARNs nucleolares, como ocurre en una proporción importante del cáncer, la farnesiltransferasa modifica a K-Ras y permite su desplazamiento a la membrana celular para responder a las señales de crecimiento. “Normalmente, SNORD50A y SNORD50B trabajan junto a la farnesiltransferasa para equilibrar la función de K-Ras y permitir a la célula responder de forma apropiada a las señales externas,” indica Khavari. “Cuando SNORD50A y SNORD50B están ausentes, el equilibrio se desplaza hacia la hiperactivación de K-Ras.”

Los resultados del trabajo revelan un nuevo papel para algunos ARN nucleolares pequeños, equivalente al observado en los genes supresores de tumores, cuya pérdida de función favorece la probabilidad de que se inicie un tumor. Además, debido a su relación con K-Ras, la información obtenida podría contribuir al desarrollo de nuevas terapias contra el cáncer dirigido por mutaciones en KRAS. Khavari señala que muchas compañías farmacéuticas han intentado sin éxito encontrar un modo de bloquear la capacidad de la farnesiltransferasa para activar K-Ras. Conocer cómo regulan ARNs SNORD50A y SNORD50B la actividad de K-Ras podría contribuir a nuevas estrategias para bloquear la acción del oncogen.

Referencia: Siprashvili Z, et al. The noncoding RNAs SNORD50A and SNORD50B bind K-Ras and are recurrently deleted in human cancer. Nat Genet. 2015. Doi: 10.1038/ng.3452

Fuente: New class of RNA tumor suppressors identified. http://med.stanford.edu/news/all-news/2015/11/new-class-of-rna-tumor-suppressors-identified-by-researchers.html