La distrofia miotónica de tipo 2 es una enfermedad autosómica dominante caracterizada por la miotonía y disfunción muscular. Esta enfermedad está causada por un defecto en el ARN consistente en la expansión de una repetición de una secuencia de cuatro nucleótidos en el intrón 1 del gen ZNF9 (CCHC-type zinc finger, nucleic acid binding protein) . Como consecuencia, el ARN se pliega formando lazos en los que “secuestra” a la proteína MBNL1 (muscleblind-like splicing regulator 1), reguladora del procesado del pre mensajero de ARN. Al unirse a los lazos, la proteína MBNL1 es desactivada y no puede ejercer su función, por lo que se produce una alteración en la transcripción génica.

Un trabajo del The Scripps Research Institute ha desarrollado una estrategia para inhibir el efecto tóxico de la expansión del ARN del gen ZNF9 y convertir a las células en productoras de su propio tratamiento.

Los investigadores planteaban un método mediante el cual se pudiera modificar el efecto generado por la presencia de ARN tóxico alcanzando un equilibrio entre la permeabilidad de las moléculas pequeñas utilizadas y su capacidad de acción inhibidora. Para conseguirlo utilizaron una estrategia basada en dos características: la existencia de moléculas pequeñas capaces de interaccionar e inhibir ARN de forma específica, y la química click, basada en producción de sustancias mediante la unión de pequeñas unidades modulares. Así, los investigadores utilizaron un par de moléculas pequeñas, que se unen a sitios adyacentes de la expansión de las repeticiones de tetranucleótidos en el intrón 1 del gen ZNF9 y acercan grupos que no reaccionarían de no ser por este acercamiento, para formar fuertes uniones covalentes. El resultado es que las moléculas pequeñas se unen firmemente al defecto en el ARN revertiendo su acción.

“Cuando los compuestos se ensamblan en la célula, son 1.000 veces más potentes que la molécula pequeña individual y 100 veces más potente que nuestro compuesto más activo,” afirma Suzanne Rzuczek primera firmante del trabajo, quien también indica que esta es la primera vez que el método es validado en células vivas.

“Estamos utilizando una célula, como un reactor y a un defecto causante de enfermedad como un catalizador para sintetizar el tratamiento en la célula enferma,” indica Matthew Disney, director del estudio. “Debido a que el tratamiento se sintetiza únicamente en las células enfermas, los compuestos podrían proporcionar terapias altamente específicas, que actúan únicamente cuando la enfermedad está presente. Esto significa que podemos tratar potencialmente diferentes condiciones de manera precisa y selectiva de una forma sin precedentes.”

Además de la distrofia miotónica de tipo 2, otras enfermedades causadas por expansiones de repeticiones del ARN, como la esclerosis lateral amiotrófica o la distrofia miotónica de tipo 1, podrían beneficiarse del método. Sin embargo, todavía es pronto para plantear su utilización a nivel clínico, ya que únicamente se ha probado su viabilidad en cultivo celular.

Referencia: Rzuczek SG, et al. A Toxic RNA Catalyzes the In Cellulo Synthesis of Its Own Inhibitor. Angew Chem Int Ed Engl. 2014 Aug 27. doi:10.1002/anie.201406465.