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Nuevas funciones de Ataxina-3, el gen que causa ataxia espinocerebelosa tipo 3

Vasileios Toulis (actualmente, en University College of London) y Gemma Marfany (Universitat de Barcelona, CIBERER, IBUB-IRSJD)

 

La ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3), también conocida como enfermedad de Machado-Joseph (MJD), es un trastorno genético neurodegenerativo, y se considera la ataxia hereditaria más común en el mundo (Ruano et al, 2014). Desde el punto de vista clínico, este tipo de ataxia se caracteriza por alteraciones neuromusculares debidas a la pérdida selectiva de neuronas en el cerebelo, el órgano de nuestro sistema nervioso central que controla los movimientos y el equilibrio (Coutinho and Andrade, 1978; Paulson et al, 2017).

Esquema de la retina de Santiago Ramón y Cajal. Imagen: Instituto Cajal, CSIC, Madrid.

La enfermedad SCA3 está causada por mutaciones dominantes de ganancia de función (un aumento en el número de repeticiones CAG) en el gen Ataxina-3 (ATXN3) (Maciel et al, 2001; Lima et al, 2006). Estas mutaciones patogénicas perturban la conformación nativa de la proteína ATXN3, alterando la interacción con otras proteínas asociadas y favoreciendo la formación de agregados neurotóxicos, conduciendo de esta manera a la muerte progresiva de las neuronas del cerebelo (neurodegeneración) (Costa and Paulson, 2012). Sin embargo, ¿cuál es la función básica del gen ATXN3 y su relación con la retina?

Un nuevo estudio (Toulis et al, 2020), publicado recientemente en la revista Cell Reports, ha identificado dos nuevas funciones del gen ATXN3, en este caso en la función correcta de la retina y el desarrollo de los fotorreceptores – las neuronas responsables para la recepción de la luz y la conversión de la energía lumínica en eléctrica – ya que el ojo puede considerarse una ventana al cerebro, y la retina puede mostrar síntomas muy tempranos de trastornos neurológicos y psiquiátricos (Woo, 2019). Este trabajo está liderado por la Dra. Gemma Marfany, catedrática del Departamento de Genética, Microbiología y Estadística e investigadora del Instituto de Biomedicina de la Universidad de Barcelona (IBUB) y del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades raras (CIBERER), y participan investigadores de la Universidad de Barcelona (Vasileios Toulis, Silvia García Monclús, Carlos de la Peña Ramírez, Rodrigo Arenas Galnares, José F. Abril), de la Radboud UMC (Alejandro Garanto), así como investigadores de la Universidad de Michigan (Maria do Carmo Costa) y de la Universidad estatal de Wayne en Estados Unidos (Sokol V. Todi).

Dos nuevas funciones de ATXN3 en retina: regulación de la ciliogenesis y la fagocitosis

Para determinar el papel de este gen en la formación de la retina y en la función de los fotorreceptores, los investigadores de la Universidad de Barcelona utilizaron diferentes técnicas de silenciamiento génico en modelos animales y celulares. La falta de ATXN3 en embriones de pez zebra provoca apoptosis de las neuronas retinianas.

Además, en ratones modificados genéticamente knockout para este gen, los resultados confirman la importancia de ATXN3 en el desarrollo de la retina y la función de los fotorreceptores, ya que su falta causa el engrosamiento de la capa de los fotorreceptores debido a la elongación de los segmentos externos, así como la localización incorrecta de las proteínas implicadas en el proceso de fototransducción. El análisis electrofisiológico de la visión indica una hiperactivación de los conos, las células fotorreceptoras responsables para la visión cromática, explicando el engrosamiento de la retina y la elongación de los fotorreceptores.

Para poder explicar este fenotipo de la retina cuando no hay expresión de ATXN3 (elongación de los fotorreceptores y deslocalización de proteínas en el segmento externo), los investigadores exploran dos hipótesis: posibles defectos en el tráfico ciliar de los fotorreceptores y/o disfunción de la fagocitosis de los segmentos externos de los fotorreceptores por parte del epitelio pigmentario de la retina (tejido esencial para la función de los fotorreceptores y encargado de la degradación diaria de los extremos de los segmentos externos). Alteraciones en estos dos procesos biológicos inciden directamente en la función correcta de la retina y pueden provocar la muerte de los fotorreceptores por apoptosis, provocando la pérdida de visión y causando finalmente ceguera. Los resultados demuestran tanto una elongación del cilio en los fotorreceptores –siendo el cilio una puerta finamente regulada por la que las proteínas se transportan para llegar al segmento externo– como un retraso en la maduración de los fagosomas y en su movimiento para fusionarse con los lisosomas durante el proceso de la fagocitosis de los extremos de los fotorreceptores en las células del epitelio pigmentario

¿Cual es el mecanismo de la función de ATXN3 en la retina?

Con el fin de encontrar el mecanismo de la función de ATXN3 en la retina y el epitelio pigmentario, los investigadores identifican cambios en los niveles de expresión proteicos en estos dos tejidos, y así, pueden inferir posibles vías de señalización en las que participa este gen. Los resultados obtenidos indican que ATXN3 controla la ciliogénesis y la fagocitosis mediante la regulación de las proteínas necesarias para la formación y el crecimiento de los microtúbulos – las vías que las proteínas utilizan para su transporte intracelular.

¿Cual es el impacto de este nuevo estudio?

Según los investigadores, estos resultados son relevantes no sólo para profundizar en las causas moleculares de enfermedades raras, como la ataxia, y en el diseño de potenciales terapias contra estas enfermedades, sino también para comprender otras enfermedades, como la degeneración macular u otras distrofias de retina. Además, en muchas enfermedades dominantes, como lo es SCA3, se estudia la ganancia de función de proteínas citotóxicas, pero el fenotipo resultante no tiene porqué estar directamente relacionado con el fenotipo de la pérdida de función del mismo gen, como sucede en este trabajo.

En conclusión, este estudio abre nuevas vías para comprender la regulación correcta y la función básica en las células neuronales, como son los fotorreceptores. La alteración de estas funciones contribuye a muchas otras enfermedades de la visión que causan ceguera, abriendo nuevas vías para la identificación de dianas terapéuticas para las distrofias retinianas.

Artículo de referencia: Toulis V, García-Monclús S, de la Peña-Ramírez C, Arenas-Galnares R, Abril J.F, Todi S.V, Khan N, Garanto A, Costa MdoC, Marfany G. The deubiquitinating enzyme ataxin-3 regulates ciliogenesis and phagocytosis in the retina. Cell Reports. 2020. 33(6):108360. Doi: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108360

Bibliografía

Costa Mdo C, Paulson HL. Toward understanding Machado-Joseph disease. Prog Neurobiol. 2012 May;97(2):239-57. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.pneurobio.2011.11.006.

Coutinho P, Andrade C. Autosomal dominant system degeneration in Portuguese families of the Azores Islands. A new genetic disorder involving cerebellar, pyramidal, extrapyramidal and spinal cord motor functions. Neurology. 1978 Jul;28(7):703-9. doi: http://dx.doi.org/10.1212/wnl.28.7.703.

Lima M, et al. Population genetics of wild-type CAG repeats in the Machado-Joseph disease gene in Portugal. Hum Hered. 2005;60(3):156-63. doi: http://dx.doi.org/10.1159/000090035.

Maciel P, et al. Improvement in the molecular diagnosis of Machado-Joseph disease. Arch Neurol. 2001 Nov;58(11):1821-7. doi: http://dx.doi.org/10.1001/archneur.58.11.1821.

Paulson HL, et al. Polyglutamine spinocerebellar ataxias – from genes to potential treatments. Nat Rev Neurosci. 2017 Oct;18(10):613-626. doi: http://dx.doi.org/10.1038/nrn.2017.92.

Ruano L, et al. The global epidemiology of hereditary ataxia and spastic paraplegia: a systematic review of prevalence studies. Neuroepidemiology. 2014;42(3):174-83. doi: http://dx.doi.org/10.1159/000358801.

Woo M. Eyes hint at hidden mental-health conditions. Nature. 2019 Apr 10. doi: http://dx.doi.org/10.1038/d41586-019-01114-9.

 

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