Amparo Tolosa, Genética Médica News

La acromatopsia es un desorden hereditario de la visión caracterizado por la reducción de la agudeza visual, fotofobia, ceguera total o parcial a los colores y movimiento involuntario de los ojos. La acromatopsia se produce como consecuencia de la falta de función de los conos, células fotorreceptoras, localizadas en la retina, encargadas entre otras funciones, de proporcionar información sobre la percepción de los colores.

Un estudio de la Universidad de Columbia acaba de publicar que aproximadamente un 1% de los casos de acromatopsia se producen como consecuencia de mutaciones en el gen ATF6 (activating transcription factor 6).

Hasta el momento se habían descrito cinco genes implicados en el desarrollo de la acromatopsia, todos ellos codificantes de componentes de la cascada señalizadora responsable de transmitir la información recibida por los conos. Sin embargo, el caso de ATF6 es llamativo debido a que se trata de un gen que se expresa de forma ubicua, en una amplia variedad de tejidos, y no obstante, la presencia de mutaciones funcionales en el gen afecta únicamente a la retina, concretamente al desarrollo de la fóvea y función de los conos.

Los investigadores iniciaron el estudio con una familia en la que los tres hijos se encontraban afectados de acromatopsia. Mediante análisis de haplotipos (combinaciones de marcadores genéticos en un mismo cromosoma) consiguieron acotar posibles regiones cromosómicas donde se localizara el gen responsable de la enfermedad. Posteriormente, combinando el mapeo por homocigosidad con la secuenciación de exomas completos, el equipo pudo identificar un cambio en el gen ATF6, en homocigosis (presente en las dos copias del gen) en los niños afectados. Dicho cambio se encontraba en una posición de la proteína importante para su función. Para confirmar el posible papel de ATF6 en relación a la acromatopsia, los investigadores secuenciaron el exoma y rastrearon el gen ATF6 en 300 pacientes más, encontrando que 15 de ellos, pertenecientes a 9 familias diferentes, eran homocigotos para mutaciones en el gen ATF6.

ATF6 codifica para un factor de transcripción encargado de la regulación de la respuesta a la presencia de proteínas no plegadas, un mecanismo de respuesta de la célula al estrés derivado de la acumulación de proteínas no plegadas correctamente o sin plegar en el lumen del retículo endoplasmático donde se van produciendo. El análisis funcional de las mutaciones en el gen ATF6 en células obtenidas de la piel de algunos de los pacientes, reveló que efectivamente, las mutaciones alteran la función de ATF6 e interfieren con la ruta molecular que activa las respuestas de la célula ante la presencia anómala de proteínas sin plegar. Además, la observación de las características clínicas de los pacientes indica que el papel de ATF6 no se limita a la ruta de transmisión de la información visual en los conos sino que también interviene en el desarrollo de la fóvea.

“En tanto secuenciamos más y más pacientes con acromatopsia, probablemente identificaremos otros genes, indica Stephen Tsang, uno de los directores del estudio. “Creo que la lección importante de este estudio es que demuestra cómo las tecnologías avanzadas están acercando la medicina de precisión al campo de la oftalmología. Ciertas enfermedades pueden parecer la misma en función del diagnóstico clínico, pero estamos encontrando que cada paciente es un poco diferente y podría beneficiarse de una aproximación personalizada al tratamiento.”

Los resultados del trabajo apuntan también a posibles tratamientos para los pacientes con acromatopsia causada por mutaciones en el gen ATF6. Los investigadores consideran que los conos fotorreceptores de estos pacientes no están dañados de forma permanente y que podrían regenerarse actuando sobre la ruta que regula ATF6. “Diversos fármacos que activan esta ruta han sido ya aprobados por la FDA para otras condiciones y podrían beneficiar potencialmente a los pacientes con acromatopsia,” ha manifestado Tsang.

Referencia: Kohl S, et al. Mutations in the unfolded protein response regulator ATF6 cause the cone dysfunction disorder achromatopsia. Nat Genet. 2015 Jun 1. doi: 10.1038/ng.3319.

Fuente: http://newsroom.cumc.columbia.edu/blog/2015/06/01/new-color-blindness-cause-identified/