Un exhaustivo atlas de expresión génica del intestino delgado humano desvela los secretos de la absorción de nutrientes y la defensa contra las infecciones.
Ya en el siglo XVI, en los libros de anatomía se cartografiaba el turbio territorio del intestino delgado humano. Sabemos, por ejemplo, que este tubo digestivo mide, por término medio, unos 6 metros de largo y que está cubierto de millones de vellosidades, pequeñas proyecciones en forma de dedo que multiplican por treinta la superficie del tubo y que están separadas por hendiduras en forma de cripta. Sin embargo, hasta ahora no estaba claro dónde se encontraban los puntos de interés y los puntos de referencia destacados en esta compleja configuración de criptas y vellosidades.
En un nuevo estudio, publicado en Nature, investigadores del Instituto Weizmann de Ciencias y expertos del Departamento de Cirugía General del Centro Médico Sheba han elaborado el primer mapa detallado de las distintas zonas de actividad del intestino delgado humano, revelando qué es lo que lo hace tan eficaz a la hora de absorber nutrientes y proteger al organismo de infecciones.
Del intestino de ratón a un mapa del intestino delgado humano
Las condiciones a lo largo del intestino delgado difieren completamente de un punto a otro, desde las criptas que recubren las paredes internas hasta las puntas de las vellosidades que sobresalen. Mientras que la zona más cercana a la pared del intestino delgado disfruta de un abundante suministro de sangre y oxígeno, el entorno en las puntas de las vellosidades es pobre en oxígeno y está saturado de nutrientes y bacterias.
En 2018, un equipo de investigación dirigido por el Prof. Shalev Itzkovitz, del Departamento de Biología Celular Molecular de Weizmann, demostró que las células de las vellosidades en el intestino delgado de los ratones se adaptan a un entorno cambiante y realizan funciones definidas dependiendo de su ubicación relativa en las vellosidades.
“Hasta ese momento, sólo habíamos trabajado con ratones”, ha señalado el Dr. Yotam Harnik, que completó sus estudios de doctorado en el laboratorio de Itzkovitz, recordando los orígenes del proyecto de construir un atlas genético del intestino delgado humano. “Un día estaba almorzando en el césped del campus Weizmann, hablando con el Dr. Oran Yakubovsky, un residente de cirugía de Sheba que había empezado su programa de doctorado en nuestro laboratorio seis meses antes. Me preguntó por qué no tomábamos tejido intestinal humano de los quirófanos. Uno de los problemas de hacerlo es que los cirujanos no suelen cortar una parte importante del intestino de alguien cuando está sano”.
“Decidimos analizar tejido intestinal humano, utilizando muestras procedentes de procedimientos de Whipple, en los que se extirpa la cabeza del páncreas debido a patologías pancreáticas”, explica Yakubovsky. “En este procedimiento, los cirujanos también extirpan todo el duodeno, la primera parte del intestino delgado. Una de las ventajas de este procedimiento desde el punto de vista de la investigación es que el tejido intestinal, que se extirpa por razones anatómicas, se considera sano y puede utilizarse para estudiar el intestino normal. Pudimos cooperar con el Departamento de Cirugía General de Sheba, asegurándonos de que cada muestra, en su totalidad, fuera congelada rápidamente”.
Al mismo tiempo, el Instituto Weizmann adquirió una nueva tecnología que permite a los investigadores cartografiar eficazmente la expresión genética espacial en los tejidos y analizar, con una resolución de 50 micras, qué genes se expresan en cada región y en qué medida.
El atlas del intestino delgado revela mecanismos sobre su funcionamiento
El atlas elaborado por los investigadores, arroja luz sobre algunos de los misterios que desde hace tiempo rodean el funcionamiento del intestino delgado. Ya en la década de 1950, los científicos habían descubierto que hay un retraso de hasta dos días antes de que las grasas de los alimentos se absorban en la sangre, lo que evita un aumento de los niveles de grasa en sangre, pero no estaba claro cómo funcionaba exactamente.
El atlas del intestino humano revela que la digestión de las grasas por las vellosidades humanas se asemeja a una cadena de montaje. Las células de la parte inferior de las vellosidades envuelven la grasa de los alimentos en gotitas de grasa y sólo varias horas después, cuando esas células avanzan por las vellosidades y llegan a la punta, cargan la grasa en «camiones de carga», enormes partículas que la transportan a través del sistema linfático hasta los vasos sanguíneos y, desde allí, hasta su almacenamiento en el organismo.
La regulación del equilibrio de hierro en nuestro organismo también es como una cadena de montaje. El hierro se absorbe en las criptas y en el fondo de las vellosidades; cuando las células llegan a las puntas de las vellosidades (y dependiendo del nivel de hierro en el organismo) liberan su reserva de hierro en la sangre o lo llevan consigo a su muerte en la cavidad intestinal.
El atlas del intestino delgado también revela que la absorción y producción de las enzimas necesarias para digerir otros nutrientes importantes -aminoácidos, proteínas cortas y azúcares- sólo se producen en las puntas de las vellosidades, mientras que las células situadas al pie de estas protuberancias están especializadas en la absorción de vitaminas y minerales.
En cuanto a la defensa inmunitaria que proporciona el intestino delgado, los investigadores descubrieron que las células de la punta de las vellosidades segregan proteínas antimicrobianas que atacan directamente a las bacterias y también envían una llamada de socorro a las células más agresivas del sistema inmunitario. Así pues, se descubrió que las puntas de las vellosidades humanas son ricas en células inmunitarias promotoras de la inflamación.
El largo y sinuoso tracto
Los libros de texto de anatomía han descrito tradicionalmente las vellosidades del intestino delgado humano como protuberancias rectas en forma de dedo. Sin embargo, mientras compilaban su atlas, los investigadores identificaron vellosidades que se ramifican a partir de otras vellosidades, algo que hasta entonces sólo se había observado en tumores cancerosos. Los científicos creen que esta ramificación sirve para aumentar aún más la superficie del intestino delgado y mejorar la absorción. Los hallazgos se obtuvieron utilizando un nuevo método que permite a los investigadores documentar la estructura espacial del tejido en tres dimensiones sin alterar su integridad.
“Nuestro atlas da respuesta a algunas preguntas de investigación básica, pero también puede aplicarse a cuestiones clínicas”, ha afirmado Itzkovitz. “Ahora que hemos cartografiado un intestino delgado sano, podemos empezar a comprender mejor los cambios que experimenta cuando está enfermo, cuando envejecemos, cuando tomamos determinados fármacos o cuando seguimos una dieta específica”.
Artículo científico: Harnik Y, et al. A spatial expression atlas of the adult human proximal small intestine. Nature. 2024 Aug 7. doi: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07793-3
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