Una nueva percepción de la atrofia muscular espinal con consecuencias en el tratamiento
Ene
La atrofia muscular espinal (AME) es una enfermedad neuromuscular hereditaria caracterizada por la debilidad progresiva de los músculos, consecuencia de la degeneración y pérdida de ciertas poblaciones de neuronas motoras. La AME es causada principalmente por mutaciones en el gen SMN1 que impiden la producción de proteína SMN funcional. El gen SMN2 es capaz de producir también proteína SMN, sin embargo, un cambio en su secuencia hace que la mayor parte de sus transcritos carezcan de uno de los exones y la proteína resultante no sea funcional. Así, una de las principales aproximaciones en el desarrollo de tratamientos para la Atrofia Muscular Espinal consiste en aumentar la cantidad de proteína SMN activa, producida por SMN2, ya que las copias de SMN1 no son capaces de producirla. Un método para conseguir esto es la utilización de oligonucleótidos antisentido (ASO en sus siglas en inglés) dirigidos hacia SMN2, para corregir su procesado hacia una mayor producción de SMN funcional.
Además de la degeneración en las neuronas motoras, los pacientes con AME presentan alteraciones en otros tejidos y tipos celulares. No obstante, debido a considerarse que la principal contribución en la enfermedad es la llevada a cabo por las neuronas motoras, tradicionalmente, los esfuerzos han sido dirigidos a aumentar SMN en el sistema central nervioso, y en estas células en concreto, como la vía potencial más efectiva para combatir la enfermedad.
Estudios con ASO han mostrado que la aplicación sistémica, dirigida al organismo completo, rescata los síntomas de la AME en el modelo de ratón, de forma más eficaz que la administración de ASO restringida al sistema nervioso central. Esto sugiere que la falta de SMN en los tejidos periféricos podría tener también un papel relevante en la enfermedad. Sin embargo, esta teoría no había sido probada.
Un trabajo, dirigido por el Cold Spring Harbor Laboratory acaba de demostrar esta hipótesis en ratones, al encontrar que el tratamiento con ASO es efectivo de forma periférica al ser llevado a cabo mediante inyección subcutánea, sin ser necesario en el sistema nervioso central. Estos resultados cuestionan la aceptación de que las neuronas motoras de la espina dorsal son la población celular más afectada en la Atrofia Muscular Espinal y responsables de los principales síntomas de la enfermedad, algo que ya se intuía debido a que la inducción de un aumento de expresión de SMN de forma exclusiva en las neuronas motoras, a pesar de presentar resultados positivos, no había resultado ser tan eficaz como se pensaba.
En el nuevo estudio, la restauración de la producción de SMN de forma periférica, permitió aumentar en 21 veces la supervivencia de los ratones modelo, además de mejorar la función motora y la maduración de las uniones neuromusculares. Los autores indican que sus resultados apuntan a que, en presencia de proteína en los tejidos periféricos, la reducida producción de SMN por parte de SMN2 en el cerebro es suficiente para el mantenimiento de las uniones musculares y funciones motoras.
El trabajo tiene fuertes implicaciones clínicas ya que por una parte modifica la concepción que se tenía de la enfermedad hasta el momento y por otra abre el camino a plantear nuevas tratamientos o formas de administrarlos. En la actualidad, existe un ensayo clínico en fase 3 en curso en el que se utiliza la aproximación de los ASO en niños con Atrofia Muscular Espinal, y donde el compuesto se administra de forma dirigida hacia el sistema nervioso central. “Nuestro ASO está mostrando un gran potencial en la clínica,” comenta Adrian R. Krainer, director del trabajo. “Hay una posibilidad de que modificar la forma en la que el fármaco es administrado pueda producir incluso mejores resultados. Alternativamente, nuestras observaciones podrían reflejar idiosincrasias únicas de los modelos en ratón, pero incluso en este caso, será importante entender los mecanismos subyacentes.”
Referencia: Hua Y, et al. Motor neuron cell-nonautonomous rescue of spinal muscular atrophy phenotypes in mild and severe transgenic mouse models. Genes Dev. 2015 Jan 12. pii: gad.256644.114
