Los avances en genética están impulsando mejores diagnósticos, así como el desarrollo de tratamientos más personalizados para los pacientes con tumores de cáncer de páncreas con mutaciones específicas.
El cáncer de páncreas representa un reto particularmente desafiante para la oncología. Debido a que los síntomas iniciales no son específicos ni marcados, suele ser diagnosticado en etapas avanzadas, cuando ya se ha extendido a otros órganos. Además, tiende a progresar rápidamente y a menudo es resistente a terapias, lo que dificulta un tratamiento efectivo. Como resultado, se trata de uno de los tipos de cáncer con tasa de supervivencia más baja: únicamente alrededor del 11% de los pacientes sobrevive cinco años después del diagnóstico.
La genética y la medicina de precisión, aproximación que adapta el diagnóstico y tratamiento a las características moleculares específicas de cada paciente, están impulsando nuevas estrategias para abordar el cáncer de páncreas. Los últimos avances en estas áreas están centrados en identificar biomarcadores moleculares que permitan identificar y clasificar a los pacientes con cáncer de páncreas para mejorar el diagnóstico temprano y la selección de terapias más personalizadas. A continuación repasamos algunos de los más recientes.
Diagnóstico genético del Cáncer de Páncreas
El análisis genético está cobrando relevancia en el diagnóstico y manejo del cáncer de páncreas. En la actualidad ya existen recomendaciones por parte de colegios e instituciones sobre la realización de pruebas genéticas. Además, existen diferentes ensayos clínicos dirigidos a definir mejor las características genéticas del cáncer de páncreas y a investigar diferentes estrategias de diagnóstico temprano, principalmente a través del uso de las llamadas biopsias líquidas.
Por ejemplo, el ensayo COMPASS tiene como objetivo analizar mutaciones en genes relevantes para el cáncer en pacientes con carcinoma de páncreas avanzado y comparar la respuesta al tratamiento inicial con quimioterapia. Los resultados podrían mejorar la toma de decisiones sobre qué tratamiento es el más adecuado tras el diagnóstico.
Recomendaciones actualizadas de la National Comprehensive Cancer Network
Las guías de 2024 de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) para el manejo del adenocarcinoma pancreático recomiendan realizar pruebas genéticas germinales a todos los pacientes con cáncer de páncreas confirmado y a aquellos en quienes exista una sospecha clínica de susceptibilidad hereditaria.
Para los pacientes portadores de mutaciones en los genes ATM, BRCA1, BRCA2, CDKN2A, MLH1, MSH2, MSH6, PALB2, PMS2, STK11 y TP53 así como para aquellos con antecedentes familiares significativos de cáncer se recomienda el asesoramiento genético, para informar de los resultados y gestionar tanto el riesgo personal como el de otros familiares.
Por otra parte, en pacientes con enfermedad localmente avanzada o metastásica que sean candidatos a terapias, la recomendación es realizar pruebas genéticas dirigidas a identificar mutaciones somáticas, presentes en el tumor, dirigidas a identificar alteraciones accionables que puedan guiar las decisiones terapéuticas. Entre las alteraciones relevantes se incluyen fusiones genéticas que afecten a los genes ALK, NRG1, NTRK, ROS1, FGFR2 y RET, mutaciones en BRAF, BRCA1/2, HER2, KRAS y PALB2, amplificaciones en HER2, así como marcadores moleculares como la inestabilidad de microsatélites (MSI), la deficiencia en la mecanismos de reparación del ADN de tipo MMR y la carga mutacional tumoral. Adicionalmente, se recomienda evaluar la sobreexpresión de HER2 mediante inmunohistoquímica, ya que su detección puede influir en las opciones de tratamiento.
Biopsias líquidas para mejorar diagnóstico y tratamiento
Dentro de los avances y ensayos clínicos enfocados en mejorar el diagnóstico del cáncer de páncreas destacan aquellos basados en biopsias líquidas. Esta estrategia permite la detección de mutaciones específicas y otros biomarcadores en muestras de sangre (a partir del ADN derivado de células tumorales), lo que facilita un diagnóstico menos invasivo y potencialmente más temprano.
En la actualidad existen numerosas investigaciones y ensayos clínicos basados en biopsias líquidas, tanto para el diagnóstico temprano como para investigar la progresión de la enfermedad en respuesta a diferentes tratamientos.
KRAS, uno de los genes más frecuentemente alterados en el cáncer de páncreas, es uno de los principales objetivos a analizar en las biopsias líquidas. A este respecto, conocer el impacto de las diferentes mutaciones puede aportar información relevante para el tratamiento.
Por ejemplo, un reciente estudio publicado en Cancer Cell indica que las mutaciones más comunes, G12D, G12V y G12R presentan comportamientos biológicos distintos e influyen en la supervivencia general de pacientes con adenocarcinoma ductal pancreático, el tipo de cáncer de páncreas más frecuente. La mutación G12D, presente en el 35% de los pacientes, se asocia a mayor agresividad y peores resultados. Los investigadores plantean que los pacientes con este tipo de mutación podrían beneficiarse de inmunoterapia.
Por otra parte, G12V y G12R muestran mejor supervivencia general. De forma destacable, la mutación KRAS G12R parece exclusiva del cáncer pancreático y podría estar vinculada a recurrencias locales tras la resección del tumor, sugiriendo un posible beneficio de la radioterapia en estos casos. Los resultados de este estudio podrían impulsar nuevas recomendaciones de análisis genético en etapas tempranas del cáncer de páncreas, ya que en la actualidad las recomendaciones se limitan a etapas más avanzadas.
Avances en el tratamiento del cáncer de páncreas
Dentro de las estrategias en desarrollo más novedosas para el tratamiento del cáncer de páncreas destacan dos aproximaciones de inmunoterapia: las vacunas personalizadas y los linfocitos modificados para reconocer y atacar células tumorales.
Como en otros tipos de cáncer las vacunas personalizadas aprovechan una característica de las células tumorales como es la producción de neoantígenos, proteínas generadas por mutaciones específicas del tumor. Al dirigirse exclusivamente a células tumorales, las vacunas basadas en antígenos potencian al sistema inmunitario frente a estas células, salvaguardando las células normales.
Tras los resultados preliminares de la vacuna contra el cáncer desarrollada por investigadores del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, en colaboración con Genentech y BioNTech, diferentes ensayos clínicos están evaluando tanto la utilización directa de antígenos, como vacunas basadas en ARNs mensajeros que contienen las instrucciones de los antígenos.
Por otra parte, después del éxito obtenido en los cánceres hematológicos, las terapias con linfocitos programados para atacar de forma específica las células tumorales se están extendiendo a tumores sólidos como el cáncer páncreas, con algunos avances interesantes. Estudios recientes han identificado potenciales dianas para tratar el cáncer de páncreas con este tipo de células, como son Muc16C (que ya ha sido utilizado como diana de células CAR-T en un ensayo clínico en cáncer de ovario) o GRP78. Además, el tratamiento con células CAR-T dirigidas a claudin18.2 (proteína que se expresa con gran intensidad en células de diversos tipos tumorales) ha derivado en remisión clínica durante 8 meses, en un paciente con cáncer de páncreas avanzado. No obstante, todavía hay mucho espacio de mejora.
Primeros pasos en una carrera de fondo
En resumen, aunque todavía existen importantes desafíos, la implementación de la medicina de precisión en el cáncer de páncreas está comenzando a transformar el diagnóstico y tratamiento de esta enfermedad.
La clasificación molecular, el desarrollo de biomarcadores y el uso de terapias dirigidas son estrategias prometedoras dirigidas a mejorar el pronóstico y tratamiento de los pacientes.
Artículos científicos:
Lin HK, et al. Muc16CD is a novel CAR T cell target antigen for the treatment of pancreatic cancer. Mol Ther Oncol. 2024 Sep 2;32(4):200868. doi: https://doi.org/10.1016/j.omton.2024.200868
Zhong G, et al. Complete remission of advanced pancreatic cancer induced by claudin18.2-targeted CAR-T cell therapy: a case report. Front Immunol. 2024 Feb 29;15:1325860. doi: https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1325860
Yuan Y, et al. Cell surface GRP78-directed CAR-T cells are effective at treating human pancreatic cancer in preclinical models. Transl Oncol. 2024 Jan;39:101803. doi: https://doi.org/10.1016/j.tranon.2023.101803
McIntyre CA, et al. Distinct clinical outcomes and biological features of specific KRAS mutants in human pancreatic cancer. Cancer Cell. 2024 Sep 9;42(9):1614-1629.e5. doi: https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.08.002
Otras fuentes:
ClinicalTrials. https://clinicaltrials.gov/
NCCN Guidelines Version 3.2024
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