Amparo Tolosa, Genotipia

Investigadores del Instituto de Tecnología de California (Caltech) han desarrollado una estrategia contra el cáncer que utiliza bacterias modificadas genéticamente como microscópicos caballos de Troya. Estas bacterias se infiltran en los tumores y pueden ser activadas por medio de ultrasonidos para producir agentes antitumorales.

En los últimos años, la inmunoterapia ha surgido como una estrategia con gran potencial para el tratamiento del cáncer. Esta aproximación, que se basa en la activación del propio sistema inmunitario del paciente para que ataque las células tumorales, resulta especialmente efectiva en tumores hematológicos, donde las terapias T-CAR con linfocitos modificados muestran muy buenos resultados.

Los tumores sólidos, sin embargo, todavía plantean importantes retos.  El microambiente inmunosupresor que se crea alrededor de ellos dificulta el acceso y función de los linfocitos modificados, además de limitar la acción específica de otros fármacos administrados de forma sistémica.

El equipo de Caltech ofrece una solución práctica a esta situación: la utilización de microorganismos para los que las condiciones que rodean a los tumores sean beneficiosas de forma específica, diseñados para producir agentes terapéuticos. Además, para asegurar su acción en las células tumorales, han modificado los microorganismos para que la producción de los agentes terapéuticos pueda activarse por medio de ultrasonidos cuando se estime que los microorganismos se han infiltrado en el tumor.

Los primeros resultados de las bacterias modificadas, en un modelo en ratón, señalan que la aproximación reduce significativamente el tamaño de los tumores, aunque todavía necesita algunas optimizaciones.

Convirtiendo una bacteria en un arma contra el cáncer

Los investigadores han diseñado una nueva cepa de la bacteria E. coli Nissle 1917 (aprobada para utilización médica en humanos y utilizada ya en terapia tumoral), que se ve atraída hacia los tumores y es capaz de sobrevivir e infiltrarse en su microambiente hostil para otras células.

El equipo ha introducido dos conjuntos de genes en las bacterias para que produzcan un producto antitumoral en una pauta sostenida en el tiempo, pero activada en un corto periodo de tiempo. Por una parte, han introducido los genes responsables de producir αCTLA-4 y αPD-L1 dos elementos nanoscópicos que bloquean componentes supresores del sistema inmunitario presentes en el tumor. El objetivo de expresar estos genes es recuperar la acción del sistema inmunitario frente al tumor. Por otra parte, los investigadores han introducido un circuito de genes que responde a un incremento específico de temperatura y mantiene la expresión de αCTLA-4 y αPD-L1 de forma sostenida.

La temperatura a la que se activa la expresión de los agentes antitumorales es de 42-43 grados centígrados, por encima de la temperatura corporal habitual de 37ºC. Este diseño permite que las bacterias puedan administrarse de forma sistémica sin producir αCTLA-4 y αPD-L1 y que, una vez se alojen en las condiciones favorables para ellas en el tumor, puedan ser activadas desde el exterior por los investigadores.

Para generar el incremento de temperatura y activar las bacterias en una localización corporal concreta, el equipo ha recurrido a ultrasonidos focalizados, un sistema similar al que se utiliza en las ecografías, pero adaptado para enfocarse hacia tejidos más concretos con mayor intensidad.

“Los ultrasonidos focalizados nos permitieron activar la terapia dentro del tumor de forma específica”, indica Mohamad Abedi, codirector del proyecto, actualmente en la Universidad de Washington. “Esto es importante porque estos potentes fármacos, que son tan útiles para el tratamiento del tumor, pueden causar daños colaterales significativos en otros órganos donde los agentes bacterianos también estén presentes”.

Resultados preliminares en ratón

El siguiente paso del equipo fue comprobar la efectividad de las bacterias modificadas in vivo, en un modelo animal. Los investigadores administraron de forma sistémica bacterias modificadas o sin modificar en animales en los que se había inyectado tumores previamente, esperaron dos días a su distribución por el organismo e infiltración en los tumores y realizaron un ciclo de activación mediante activación termal por ultrasonidos.

El equipo detectó que, en general, los tumores tratados con las bacterias modificadas presentaban un retraso en el crecimiento ausente en ratones control y ratones tratados con bacterias sin modificar. Además, confirmaron que la activación de las bacterias y producción de agentes antitumorales se producía de forma local. No obstante, en algunos tumores no se observó una recuperación, lo que implica que el sistema todavía debe ser mejorado.

“Esto es un resultado muy prometedor ya que muestra que podemos dirigir la terapia correcta al lugar correcto en el momento adecuado”, señala Mikhail Shapiro, profesor de ingeniería química e investigador en el Instituto Médico Howard Hughes y uno de los directores del trabajo. “Pero como con cualquier nueva tecnología, todavía hay algunas cosas que optimizar, incluyendo añadir la capacidad de visualizar los agentes bacterianos con ultrasonidos antes de que los activemos y dirigir el estímulo de calor hacia ellos de forma más precisa”.

Una vez puesta a punto, los investigadores plantean que podría ser utilizada no solo en el ámbito de la oncología, sino también en otros escenarios biomédicos, como por ejemplo el control de la actividad de la microbiota intestinal in vivo.

Referencia: Abedi, M.H., Yao, M.S., Mittelstein, D.R. et al. Ultrasound-controllable engineered bacteria for cancer immunotherapy. Nat Commun 13, 1585. 2022. https://doi.org/10.1038/s41467-022-29065-2

Fuente: Fighting Cancer with Sound-Controlled Bacteria. https://www.caltech.edu/about/news/fighting-cancer-with-sound-controlled-bacteria

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