Dos recientes trabajos sobre las bases moleculares del cáncer colorrectal, publicados en Nature, realizan importantes aportaciones para el estudio de los mecanismos moleculares y genéticos del cáncer, aumentando considerablemente su complejidad y posibilidades terapéuticas.

El trabajo dirigido por Daniel C. Liebler, de la Vanderbilt University School of Medicine, EEUU, lleva a cabo una caracterización proteogenómica del cáncer colorrectal en la que integra datos de ADN, ARN y proteínas.

En el estudio, los investigadores analizaron los proteomas de tumores de colon y recto procedentes del Proyecto Atlas del Genoma del Cáncer y correlacionaron la información obtenida con datos de expresión (estimada como niveles de RNA mensajero) y datos de variación en el número de copias de fragmentos o regiones del ADN. Al igual que estudios previos, los investigadores pudieron constatar que la cantidad de una proteína determinada no puede ser predicha de forma absoluta a partir de medidas de ADN o ARN y que anormalidades en los genes o su expresión no necesariamente desembocan en alteraciones a nivel proteico. Mediante esta aproximación metagenómica se identificaron subtipos de cáncer colorrectal similares a los obtenidos al utilizar únicamente datos de expresión, con la ventaja de capturar algunos rasgos no detectados por estos últimos. Por otra parte, el análisis proteómico, permitió priorizar entre genes candidatos. Por ejemplo, la región cromosómica 20q se asoció con los mayores cambios en expresión y proteína y los datos proteómicos resaltaron algunos genes potenciales  en esa zona, entre los que se encuentran HNF4A (hepatocyte nuclear factor 4, alpha) o TOMM34 (translocase of outer mitochondrial membrana 34).

El trabajo de la Universidad de Ginebra, Suiza, dirigido por Emmanouil T. Dermitzakis, en el que participa Manel Esteller del Instituto de Investigaciones Biomédicas de Bellvitge, muestra que en el desarrollo del cáncer no sólo son relevantes las mutaciones que se producen en los genes, sino que las regiones reguladoras también se ven alteradas.  En el estudio, los investigadores llevaron a cabo un análisis global de expresión específica de alelos  y encontraron una desviación, específica para el cáncer, en la expresión de sitios heterocigotos, lo que indicaba la presencia de diferencias en la transcripción de los genes debidas a la variación en su región reguladora. El análisis permitió la identificación de más de 350 genes con variantes específicas de tumores localizadas en regiones reguladoras.

Ambos trabajos abren nuevas posibilidades para la identificación de genes candidatos a ser considerados como desencadenantes o conductores de los tumores (en inglés driver genes), no sólo en el cáncer colorrectal sino en otros tipos de cáncer. La incorporación de datos proteómicos en los análisis de expresión o del número de copias de fragmentos cromosómicos, así como la consideración de las regiones reguladoras supone la adición de dos niveles de complejidad más al estudio de los mecanismos biológicos que desencadenan un proceso cancerígeno. Sin embargo, al mismo tiempo, acercan más a los investigadores a entender qué es lo que sucede a nivel molecular, algo necesario para poder diseñar acciones destinadas a frenar o hacer desaparecer la enfermedad.

Referencias:

Zhang B, et al. Proteogenomic characterization of human colon and rectal cancer. Nature. 2014 Jul 20. doi: 10.1038/nature13438.

Ongen, H, et al. Putative cis-regulatory drivers in colorectal cancer. Nature. 2014. Jul 23.  doi: 10.1038/nature13602