Cáncer de Cólon Hereditario

Laura Valle

Programa de Cáncer Hereditario, Instituto Catalán de Oncología-IDIBELL, Hospitalet de Llobregat, Barcelona

La existencia de historia de cáncer de colon y recto en la familia es uno de los factores de riesgo de padecer este tipo de tumor más potentes que existen. Conocer la causa genética de la predisposición al cáncer en una familia de este tipo

ayuda a su manejo clínico, a conocer los familiares que presentan ese riesgo incrementado de cáncer, y permite la detección temprana e incluso la prevención del cáncer en portadores de la mutación causal.

Algunas de las formas hereditarias o familiares de cáncer de colon se explican por la presencia de mutaciones en línea germinal en determinados genes, como pueden ser los genes reparadores del ADN MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2, los genes APC, MUTYH, POLE y POLD1, u otros genes que explican síndromes poco frecuentes que presentan un incremento de riesgo a desarrollar este tipo de cáncer. Sin embargo, en una gran parte de las familias con agregación de cáncer de colon no se identifican mutaciones en los genes conocidos.

Como se explica detalladamente en el artículo recientemente publicado por nuestro grupo en la revista Gastroenterology, con el objetivo de identificar nuevos genes de predisposición al cáncer de colon, secuenciamos el exoma, -la parte codificante del genoma-, en 3 miembros de una familia, uno de ellos familiar de primer grado de los otros dos, todos diagnosticados de cáncer colorrectal a los 42, 67 y 72 años de edad. Observamos que todos ellos compartían una mutación en el gen FAN1, c.141C>A (p.C47*), que generaría una proteína aberrante (truncada).

El gen FAN1 codifica una proteína implicada en la reparación del ADN que forma parte de la vía molecular de la Anemia de Fanconi; una vía clásicamente asociada a la predisposición al cáncer de mama. Sin embargo, FAN1 presenta unas características especiales que lo diferencian de otros miembros de esta vía, interaccionando además con proteínas del sistema de reparación de bases desapareadas el ADN (en inglés, mismatch repair), cuyos genes, cuando están mutados, causan cáncer colorrectal hereditario no polipósico o síndrome de Lynch.

En base a estas evidencias, realizamos la secuenciación de la parte codificante del gen FAN1 en 176 familias de alto riesgo de cáncer de colon adicionales e identificamos una nueva mutación truncadora, c.2854C>T (p.R952*), y tres mutaciones de cambio de aminoácido, para las que estudios de co-segregación en las familias, estudios computacionales de predicción de patogenicidad de las mutaciones, y/o estudios funcionales in vitro, indicaban que se trataba de mutaciones probablemente deletéreas.

El estudio de los tumores desarrollados por portadores de las mutaciones identificadas reveló que en el cáncer de colon hereditario FAN1 no se comporta como un gen supresor clásico, sino que la alteración de un único alelo era suficiente para desencadenar un fallo en la reparación del ADN, lo que causaría en último término el desarrollo de un tumor. Es más, la secuenciación del exoma de uno de estos tumores reveló la presencia de un patrón de mutaciones único, caracterizado por un exceso de transversiones T:A>G:C y C:G>G:C.

En conclusión, nuestros hallazgos indican que mutaciones en línea germinal en el gen FAN1 causan cáncer de colon hereditario, explicando alrededor de un 3% de las familias de alto riesgo sin mutaciones en otros genes conocidos. La identificación de más familias con mutaciones en este gen permitirá conocer el riesgo real de desarrollar cáncer en los portadores de mutación, así como estudiar y conocer mejor los mecanismos moleculares que desencadenan la carcinogénesis dirigida por el gen FAN1.

Para desarrollar este estudio, los investigadores del Programa de Cáncer Hereditario de Instituto Catalán de Oncología-IDIBELL hemos contado con la colaboración de investigadores del departamento de Bioquímica y Biología Molecular del Instituto Universitario de Oncología del Principado de Asturias, del grupo de Inestabilidad Genómica y Reparación del DNA de la Universidad Autónoma de Barcelona, del Programa de Biología Estructural y Biocomputación del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas y de otros grupos del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge y del Instituto Catalán de Oncología. Asimismo, se ha contado con la participación de diversas unidades y grupos de investigación en cáncer familiar de todo el estado.

Referencia: Seguí N, Mina LB, et al. Germline Mutations in FAN1 Cause Hereditary Colorectal Cancer by Impairing DNA Repair. Gastroenterology 2015 Sep;149(3):563-6. doi: 10.1053/j.gastro.2015.05.056.