Mejora el conocimiento sobre el cáncer de pulmón en personas no fumadoras

Amparo Tolosa, Genotipia

 

El cáncer de pulmón presente en las personas que nunca han sido fumadoras muestra marcas moleculares que apuntan a un origen principalmente endógeno, provocado por la acumulación de mutaciones producidas en procesos biológicos internos. Así concluye un estudio internacional con participación española en el que se analiza exhaustivamente las características genómicas del cáncer de pulmón presente en personas no fumadoras. El trabajo, publicado en Nature Genetics, presenta también la división de este tipo de cáncer en tres subgrupos moleculares que favorecerán la estratificación de los pacientes y la selección de tratamientos más precisos.

El tabaquismo es un factor de riesgo importante para el desarrollo de cáncer de pulmón. No obstante, las personas que nunca han fumado también pueden desarrollarlo. Un reciente estudio aborda las características de este tipo de cáncer.

Cada año más de 2 millones de personas son diagnosticadas con cáncer de pulmón. El tabaquismo representa uno de los principales factores de riesgo en cáncer de pulmón. No obstante, muchos pacientes, entre el 10 y 25% de todos los cánceres de este tipo, no son ni han sido fumadores activos o pasivos.

Algunas causas conocidas de cáncer de pulmón en personas que nunca han sido fumadoras son la exposición a agentes cancerígenos como el gas radón, asbestos, uranio y otras sustancias, la polución del aire y la acumulación de mutaciones como consecuencia de la actividad natural de las células.

Con el objetivo de conocer mejor los mecanismos que intervienen en el desarrollo del cáncer de pulmón en las personas no fumadoras, un equipo internacional de investigadores dirigido por el Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos y en el que participan investigadores del IRB Barcelona, ha analizado el genoma tumoral y normal de 232 pacientes.

Los investigadores han comparado el genoma de células sanas de los pacientes con el correspondiente a las células tumorales y ha identificado qué patrones de mutaciones diferencian a estas últimas. A partir de estos patrones, muchos de los cuales están caracterizados y se conoce qué factores endógenos o exógenos los causan, el equipo ha podido reconstruir algunos de los procesos que han contribuido al desarrollo tumoral.

Los investigadores han estimado que, en todos los tumores estudiados, hay una predominancia de huellas moleculares producidas por procesos endógenos, derivados de la actividad celular, frente a las huellas moleculares características de procesos exógenos.

Tal y como esperaban, debido a no incluir fumadores en los análisis, los investigadores no han identificado la firma molecular característica de la exposición directa al tabaco en ninguno de los pacientes analizados, aunque 62 de ellos reportaran ser fumadores pasivos. Además, aunque sí han detectado algunas similitudes entre patrones de mutaciones de fumadores pasivos y los correspondientes a fumadores activos identificados en otros estudios, el equipo destaca que no hay diferencias masivas entre ambos grupos.

Los autores del trabajo señalan que, si bien la exposición pasiva al tabaco está relacionada con el cáncer de pulmón, como indican estudios previos, es un carcinógeno débil en comparación con el consumo directo por y podría actuar a través de mecanismos alternativos. María Teresa Landi, epidemióloga en la División de Epidemiología y Genética del Cáncer del Centro Nacional del Cáncer de EE. UU. y directora del trabajo, señala que el tamaño muestral de este último estudio es reducido y los niveles de exposición variables, por lo que serán necesarios estudios con un mayor número de pacientes y un mayor nivel de exposición para poder caracterizar en detalle el desarrollo de cáncer de pulmón en fumadores pasivos.

Tres nuevos subptipos de cáncer de pulmón en personas no fumadoras

Imagen: Células de cáncer de pulmón no microcítico, Ed Uthman (CC BY 2.0 https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/).

El estudio de los patrones de mutación ha permitido identificar tres subtipos de cáncer de pulmón en no fumadores, para los que los investigadores han utilizado los términos musicales “piano”, “mezzo-forte” y “forte”, en función del “ruido molecular” o número de cambios genómicos presentes.

Los tumores del tipo “piano” se caracterizan por la presencia de mutaciones somáticas en el gen UBA1, variantes germinales en el gen ARN y presentar rasgos moleculares similares a los de las células madre, como una baja carga mutacional, elevada heterogeneidad intratumoral, telómeros largos y mutaciones frecuentes en el gen KRAS. Este tipo tumoral, de crecimiento lento, es muy poco frecuente en fumadores.

Los tumores de tipo “mezzo-forte” se caracterizan por la presencia de grandes amplificaciones de brazos cromosómicos concretos y tienen frecuentes mutaciones en el gen EGFR. Además, muestran un crecimiento tumoral más rápido.

Por último, los tumores de tipo “forte” presentan frecuentes duplicaciones del genoma completo. Estos tumores, que también son de crecimiento rápido, son los que muestran una mayor frecuencia en mutaciones en el gen TP53.

Aplicaciones clínicas y oportunidades de tratamiento

Los perfiles y características de los tres tipos de cáncer de pulmón identificados informan sobre su origen y comportamiento, abriendo un camino hacia posibles aplicaciones en la práctica clínica. Por ejemplo, a partir de la recreación de la historia de cambios ocurridos en los tumores los investigadores han estimado que las células fundadoras responsables de los tumores de tipo “piano” aparecen una década antes del diagnóstico, lo que proporciona una ventana para la detección temprana. En el caso de los otros subtipos, los investigadores señalan que su carácter frecuentemente clonal, de aparición tardía y rápido crecimiento a partir de una célula única, podría facilitar su identificación en una única biopsia, además de favorecer la respuesta al tratamiento.

Por otra parte, los resultados del trabajo ofrecen interesantes oportunidades para asignar tratamientos más precisos a los pacientes, en función del subtipo molecular. Por ejemplo, en la actualidad ya existen tratamientos (aprobados o en investigación) dirigidos a las alteraciones más frecuentes presentes en los tipos “mezzo-forte” y “forte”, como  son las alteraciones en EGFR o en TP53. Para estos tumores, los investigadores plantean que podrían explorarse la utilidad de los fármacos dirigidos a dichas alteraciones.

En el caso de los tumores de tipo “piano” la baja frecuencia de mutaciones directoras limita las posibilidades terapéuticas, pese a la indudable ventaja que supondría la detección temprana, que implica poder tratar al tumor antes de que crezca demasiado. En este caso, los investigadores plantean diferentes potenciales tratamientos a explorar como son la regulación de las rutas de señalización o del microambiente de las células madre, así como la utilización de fármacos dirigidos a las alteraciones del gen KRAS.

cáncer de pulmón en no fumadores
Imagen derivada de imagen de pulmones de Patrick J. Lynch, medical illustrator; C. Carl Jaffe, MD, cardiologist. https://creativecommons.org/licenses/by/2.5/.

Un proyecto en marcha

El artículo publicado en Nature Genetics presenta los primeros resultados del estudio Sherlock-Lung, dirigido a determinar las causas del cáncer de pulmón en personas que nunca han sido fumadoras a través del análisis genómico del tumor y tejido adyacente.

La caracterización del cáncer de pulmón en personas no fumadoras continuará a través del estudio de la enfermedad en personas de diferentes orígenes poblacionales, en las que se conozca en detalle el historial de exposición a factores de riesgo para el cáncer de pulmón. El objetivo de los investigadores es analizar los tumores de 2000 pacientes y contrastar la información molecular con otros datos clínicos y epidemiológicos. “Estamos empezando a comprender cómo evolucionan estos tumores”, ha señalado la Dra. Landi. “Este análisis muestra que hay heterogeneidad o diversidad en los cánceres de pulmón de las personas que nunca han fumado”.

Referencia: Zhang, T., Joubert, P., Ansari-Pour, N. et al. Genomic and evolutionary classification of lung cancer in never smokers. Nat Genet. 2021. 53, 1348–1359. https://doi.org/10.1038/s41588-021-00920-0

Fuente: NIH study illuminates origins of lung cancer in never smokers. https://www.cancer.gov/news-events/press-releases/2021/lung-cancer-never-smokers

Sherlock-Lung: Tracing Lung Cancer Mutational Processes in Never Smokers. https://dceg.cancer.gov/research/cancer-types/lung/sherlock-lung-study

Landi MT, et al. Tracing Lung Cancer Risk Factors Through Mutational Signatures in Never-Smokers : The Sherlock-Lung Study. American Journal of Epidemiology. 2020. DOI: https://doi.org/10.1093/aje/kwaa234

 

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